Pembro Plus CAR T-Zelltherapie bei R/R bei PMBCL

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigte Diagnose von PMBCL, EBV+ DLBCL oder THRLBCL an einer der teilnehmenden Institutionen.
• Verfügbarkeit von archiviertem oder frisch entnommenem Tumorgewebe vor der Studieneinschreibung. Wenn Archivgewebe nicht verfügbar ist oder sich als unzureichend erweist, muss Tumorgewebe aus einer beim Screening durchgeführten Biopsie entnommen werden, es sei denn, nach Rücksprache mit dem Sponsor-Untersucher wird eine Ausnahme gewährt.
• Anspruch auf eine Standard-CAR-T-Zelltherapie mit Progression nach mindestens zwei vorherigen Therapielinien ODER refraktär gegenüber der anfänglichen Chemoimmuntherapie ODER Rückfall innerhalb von 12 Monaten nach der Erstlinien-Chemoimmuntherapie ODER einer vorherigen Therapielinie und nicht geeignet für HSCT.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % im kardialen Multiple-Gated-Acquisition-Scan (MUGA) oder im kardialen Echokardiogramm (ECHO).

• Angemessene hämatologische Funktion (es sei denn, sie ist auf eine Grunderkrankung zurückzuführen, die z. B. durch eine ausgedehnte Beteiligung des Knochenmarks nachgewiesen wird, oder aufgrund von Hypersplenismus als Folge der Beteiligung der Milz durch ein Lymphom, laut Prüfer), wie folgt definiert:

  • ANC ≥ 1.000/μL
  • Hämoglobin ≥ 8 g/dl
  • Thrombozytenzahl ≥ 50.000/μL

• Die Teilnehmer müssen über ausreichende Organe verfügen, wie unten definiert:

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 × ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN für Teilnehmer mit Leberbeteiligung)
  • Angemessene Nierenfunktion, definiert durch Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (nach Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min für Patienten mit Serumkreatinin > 1,5 x ULN
• Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie. Diese liegen innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien.
• Mindestens eine zweidimensional FDG-avide messbare Lymphomläsion im PET/CT-Scan, definiert als ≥ 1,5 cm in ihrer längsten Dimension im CT-Scan oder ≥ 1 cm, wenn extranodal (und messbar).
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer müssen einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen, wenn sie sexuell aktiv sind. Dies gilt für den Zeitraum zwischen der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung und 6 Monaten für WOCBP und für Männer nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments. Eine Frau gilt nach der Menarche und bis zum Eintritt in die Postmenopause als gebärfähig, d. h. als fruchtbar, sofern sie nicht dauerhaft unfruchtbar ist. Zu den Methoden der dauerhaften Sterilisation gehören unter anderem die Hysterektomie, die bilaterale Salpingektomie und die bilaterale Oophorektomie. Als postmenopausaler Zustand wird definiert, wenn über einen Zeitraum von 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache keine Menstruation auftritt. Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich kann zur Bestätigung eines postmenopausalen Zustands bei Frauen herangezogen werden, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden. Der Prüfer oder ein benannter Mitarbeiter wird gebeten, den Patienten zu beraten, wie eine hochwirksame Empfängnisverhütung erreicht werden kann, z. B. Intrauterinpessar (IUP), intrauterines Hormonfreisetzungssystem (IUS), bilateraler Tubenverschluss, vasektomierter Partner, Anwendung von zwei Formen der Empfängnisverhütung und sexuelle Abstinenz. Die Verwendung von Kondomen ist bei männlichen Patienten Pflicht, es sei denn, die Partnerin ist dauerhaft unfruchtbar.
• Alter ≥18 Jahre.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die dringend eine zytoreduktive Therapie benötigen.
• Teilnehmer, die andere Ermittler erhalten.

• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, außer:

  • Malignität wurde medizinisch oder chirurgisch mit heilender Absicht behandelt und ohne bekannte aktive Erkrankung für ≥2 Jahre vor der Studienregistrierung
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
  • Lokalisierter Prostatakrebs und Prostatakrebs mit geringem Risiko unter aktiver Überwachung
  • Nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes besteht nur ein begrenztes Potenzial, die Sicherheit oder Wirksamkeit des Prüfplans zu beeinträchtigen. Solche Ausnahmen müssen vom Sponsor-Ermittler genehmigt werden.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der Studienanmeldung einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varicella/Zoster- (Windpocken), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhusimpfstoff. Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind in der Regel abgetötete Virusimpfstoffe und zulässig; Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.
• Weniger als 6 Monate Ansprechen auf frühere PD-L1-Inhibitoren oder PD-1-Inhibitoren oder immunvermittelte Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher.
• Vorherige Behandlung mit CAR-T-Zelltherapie.
• Stillende oder schwangere Frau. Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss beim Screening ein negativer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) vorliegen. WOCBP erfordert innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest, die Eignung für die Studieneinschreibung kann jedoch anhand der Tests beim Screening bestätigt werden.
• Bekannte aktive lymphomatöse Beteiligung des Zentralnervensystems. Eine Vorgeschichte einer früheren ZNS-Beteiligung ist zulässig.
• Kürzliche Infektion, die intravenöse Antibiotika erforderte und ≤7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen wurde, oder eine unkontrollierte aktive systemische Infektion.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder einer bekannten aktiven Hepatitis-C-Virusinfektion.
• Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Hat innerhalb von 2 Wochen nach der Studienregistrierung zuvor eine Strahlentherapie erhalten. Bei palliativer Bestrahlung (≤2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ist eine einwöchige Auswaschphase zulässig.
• Hat innerhalb von 2 Wochen zuvor eine systemische Krebstherapie oder innerhalb von 4 Wochen Prüfpräparate erhalten.
• Signifikante Lebererkrankung wie Hepatitis (viral oder nicht-viral) oder Leberzirrhose
• Früheres Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) oder hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
• Unkontrollierte Arrhythmie oder kongestive Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß der Definition der New York Heart Association Functional Classification; oder eine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris oder akutem Koronarsyndrom innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung.
• Bekannte Vorgeschichte einer Erkrankung des Zentralnervensystems oder einer neurologischen Erkrankung, einschließlich Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung oder Anfallsleiden. Eine vorherige ZNS-Beteiligung bei Lymphomen ist zulässig, wenn sie zuvor behandelt wurde und bei Studienbeginn keine Hinweise auf eine Beteiligung vorliegen.
• Vorherige Organtransplantation oder allogene Stammzelltransplantation oder innerhalb von 6 Wochen nach der autologen Stammzelltransplantation.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva).
• Erhält innerhalb von 7 Tagen vor der Studienregistrierung eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie. Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als systemische Behandlung und ist zulässig.
• Aktive Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung.
• Schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegt, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Erfüllt nicht die Anforderungen für die Standardbehandlung der CAR-T-Therapie