Pembro Plus CAR T-cell Therapy v R/R v PMBCL

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzená diagnóza PMBCL, EBV+ DLBCL nebo THRLBCL na některém ze zúčastněných pracovišť.
• Dostupnost archivní nebo čerstvě odebrané nádorové tkáně před zařazením do studie. Pokud je archivní tkáň nedostupná nebo se zjistí, že je nedostatečná, musí být nádorová tkáň získána z biopsie provedené při screeningu, pokud není po konzultaci se zadavatelem-zkoušejícím udělena výjimka.
• Nárok na standardní péči CAR T-buněčnou terapii s progresí po alespoň dvou předchozích liniích terapie NEBO refrakterní na počáteční chemoimunoterapii NEBO relaps během 12 měsíců po chemoimunoterapii v první linii NEBO po jedné předchozí linii terapie a není vhodný pro HSCT.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % při skenování srdeční vícenásobné hradlové akvizice (MUGA) nebo srdečním echokardiogramu (ECHO).

• Přiměřená hematologická funkce (pokud není způsobena základním onemocněním, jak je prokázáno například rozsáhlým postižením kostní dřeně nebo hypersplenismem sekundárním k postižení sleziny lymfomem podle zkoušejícího), definovaná takto:

  • ANC ≥ 1 000/μL
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl
  • Počet krevních destiček ≥ 50 000/μL

• Účastníci musí mít odpovídající orgán, jak je definováno níže:

  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN pro účastníky s postižením jater)
  • Přiměřená funkce ledvin definovaná sérovým kreatininem ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (podle Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min u pacientů se sérovým kreatininem > 1,5 x ULN
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, jsou v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.
• Alespoň jedna dvourozměrně FDG-avidní měřitelná lymfomová léze na PET/CT skenu, definovaná jako ≥ 1,5 cm v nejdelším rozměru na CT skenu nebo ≥ 1 cm, pokud je extranodální (a měřitelná).
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce, když jsou sexuálně aktivní. To platí pro dobu mezi podpisem formuláře informovaného souhlasu a 6 měsíců pro WOCBP a pro muže po posledním podání studijní léčby. Žena je považována za ženu ve fertilním věku, tj. za plodnou, po menarche a do postmenopauzy, pokud není trvale sterilní. Metody trvalé sterilizace zahrnují, ale nejsou omezeny na hysterektomii, bilaterální salpingektomii a bilaterální ooforektomii. Postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu nepřetržitých 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii. Zkoušející nebo určený spolupracovník je požádán, aby pacientce poradil, jak dosáhnout vysoce účinné antikoncepce, např. nitroděložní tělísko (IUD), nitroděložní systém uvolňující hormony (IUS), oboustranná okluze vejcovodů, vasektomie partnera, použití dvou forem antikoncepce a sexuální abstinence. Používání kondomů mužskými pacienty je vyžadováno, pokud partnerka není trvale sterilní.
• Věk ≥18 let.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří naléhavě potřebují cytoredukční léčbu.
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.

• Anamnéza jiných malignit, kromě:

  • Malignita léčená lékařsky nebo chirurgicky s léčebným záměrem a bez známé aktivní nemoci po dobu ≥ 2 let před registrací do studie
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
  • Lokalizovaný karcinom prostaty a karcinom prostaty s nízkým rizikem při aktivním sledování
  • Podle názoru ošetřujícího zkoušejícího existuje omezený potenciál narušit bezpečnost nebo účinnost zkušebního režimu. Takové výjimky musí schválit Sponzor-Vyšetřovatel.
• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů před registrací do studie. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Méně než 6 měsíců odezvy na předchozí inhibitor PD-L1 nebo inhibitor PD-1 nebo imunitně podmíněné nežádoucí příhody stupně 3 nebo vyšší.
• Předchozí léčba pomocí CAR T-buněčné terapie.
• Kojící nebo těhotná. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít při screeningu negativní těhotenský test (moč nebo sérum). WOCBP bude vyžadovat negativní těhotenský test do 72 hodin před zahájením léčby, ale způsobilost pro zařazení do studie může být potvrzena na základě testování při screeningu.
• Známé aktivní lymfomatózní postižení centrálního nervového systému. Předchozí postižení CNS v anamnéze je povoleno.
• Nedávná infekce vyžadující intravenózní podání antibiotik, která byla dokončena ≤ 7 dní před první dávkou studovaného léčiva, nebo jakákoli nekontrolovaná aktivní systémová infekce.
• Má známou anamnézu hepatitidy B (definované jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní infekci virem hepatitidy C.
• Anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Absolvoval předchozí radioterapii do 2 týdnů od registrace do studie. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
• Dostal předchozí systémovou protinádorovou léčbu během 2 týdnů nebo hodnocené látky během 4 týdnů.
• Významné onemocnění jater, jako je hepatitida (virová nebo nevirová) nebo cirhóza
• Syndrom předchozí aktivace makrofágů (MAS) nebo hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH)
• nekontrolovaná arytmie nebo městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association; nebo anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris nebo akutního koronárního syndromu do 6 měsíců od zařazení.
• Známá anamnéza centrálního nervového systému nebo neurologického onemocnění včetně mrtvice nebo intrakraniálního krvácení během 3 měsíců před zařazením do studie nebo záchvatové poruchy. Předchozí postižení CNS lymfomem je povoleno, pokud bylo dříve léčeno bez známek postižení při vstupu do studie.
• Před transplantací solidních orgánů nebo alogenních kmenových buněk nebo do 6 týdnů po transplantaci autologních kmenových buněk.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv).
• Podstupuje chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před registrací do studie. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
• Aktivní pneumonitida nebo intersticiální plicní onemocnění.
• Závažná hypersenzitivita (≥3. stupně) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli z jeho pomocných látek.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Nesplňuje požadavky na standardní péči CAR-T terapie