Pembro Plus CAR T-celtherapie in R/R in PMBCL

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigde diagnose van PMBCL, EBV+ DLBCL of THRLBCL bij een van de deelnemende instellingen.
• Beschikbaarheid van gearchiveerd of vers verzameld tumorweefsel vóór deelname aan de studie. Indien archiefweefsel niet beschikbaar is of ontoereikend wordt bevonden, moet tumorweefsel worden verkregen uit een biopsie uitgevoerd bij de screening, tenzij in overleg met de opdrachtgever-onderzoeker een uitzondering wordt gemaakt.
• Komt in aanmerking voor standaard CAR T-celtherapie met progressie na ten minste twee eerdere therapielijnen OF refractair voor initiële chemo-immunotherapie OF terugval binnen 12 maanden na eerstelijns chemo-immunotherapie OF één eerdere therapielijn en niet geschikt voor HSCT.
• ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
• Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% op cardiale multiple-gated acquisitie (MUGA) scan of cardiaal echocardiogram (ECHO).

• Adequate hematologische functie (tenzij als gevolg van een onderliggende ziekte, zoals vastgesteld door bijvoorbeeld uitgebreide beenmergaantasting of als gevolg van hypersplenisme secundair aan de aantasting van de milt door lymfoom volgens de onderzoeker), gedefinieerd als volgt:

  • ANC ≥ 1.000/μL
  • Hemoglobine ≥ 8 g/dl
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/μL

• Deelnemers moeten een adequaat orgaan hebben zoals hieronder gedefinieerd:

  • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​×ULN OF direct bilirubine ≤ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden >1,5 × ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN voor deelnemers met leverbetrokkenheid)
  • Adequate nierfunctie gedefinieerd door serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN of creatinineklaring (volgens Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min voor patiënten met serumcreatinine >1,5 x ULN
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​× ULN, tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt, deze binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia vallen.
• Ten minste één tweedimensionale FDG-gretige meetbare lymfoomlaesie op PET/CT-scan, gedefinieerd als ≥ 1,5 cm in de langste afmeting op CT-scan, of ≥ 1 cm indien extranodaal (en meetbaar).
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken wanneer ze seksueel actief zijn. Dit geldt voor de periode tussen ondertekening van het toestemmingsformulier en 6 maanden voor WOCBP en voor mannen na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling. Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden, d.w.z. vruchtbaar, na de menarche en totdat ze postmenopauzaal wordt, tenzij ze permanent onvruchtbaar is. Permanente sterilisatiemethoden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie. Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak. Een hoog niveau van follikelstimulerend hormoon (FSH) in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken. De onderzoeker of een aangewezen medewerker wordt verzocht de patiënt te adviseren hoe een zeer effectieve anticonceptie kan worden bereikt, b.v. intra-uterien apparaat (IUD), intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS), bilaterale eileidersocclusie, gesteriliseerde partner, gebruik van twee vormen van anticonceptie en seksuele onthouding. Het gebruik van condooms door mannelijke patiënten is verplicht, tenzij de vrouwelijke partner permanent onvruchtbaar is.
• Leeftijd ≥18 jaar.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die dringend behoefte hebben aan cytoreductieve therapie.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.

• Geschiedenis van andere maligniteiten, behalve:

  • Maligniteit medisch of chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling en zonder bekende actieve ziekte aanwezig gedurende ≥2 jaar vóór registratie van het onderzoek
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte.
  • Gelokaliseerde prostaatkanker en prostaatkanker met een laag risico op actief toezicht
  • Naar de mening van de behandelend onderzoeker is er een beperkte mogelijkheid om de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren. Dergelijke uitzonderingen moeten worden goedgekeurd door de Sponsor-Onderzoeker.
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de studieregistratie een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Minder dan 6 maanden respons op eerdere PD-L1-remmer of PD-1-remmer of graad 3 of hoger immuungerelateerde bijwerkingen.
• Voorafgaande behandeling met CAR T-celtherapie.
• Borstvoeding gevend of zwanger. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest (urine of serum) hebben. WOCBP vereist een negatieve zwangerschapstest binnen 72 uur voorafgaand aan het starten van de behandeling, maar geschiktheid voor studie-inschrijving kan worden bevestigd op basis van testen bij screening.
• Bekende actieve lymfomateuze betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel. Geschiedenis van eerdere betrokkenheid van het CZS is toegestaan.
• Recente infectie waarvoor intraveneuze antibiotica nodig was en die ≤7 dagen voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel voltooid was, of een ongecontroleerde actieve systemische infectie.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van Hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekende actieve hepatitis C-virusinfectie.
• Geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Eerdere radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na inschrijving voor het onderzoek. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.
• Heeft eerder systemische antikankertherapie gekregen binnen 2 weken of onderzoeksgeneesmiddelen binnen 4 weken.
• Aanzienlijke leverziekte, zoals hepatitis (viraal of niet-viraal) of cirrose
• Voorafgaand macrofaagactiveringssyndroom (MAS) of hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH)
• Ongecontroleerde aritmie of congestief hartfalen klasse 3 of 4 zoals gedefinieerd door de functionele classificatie van de New York Heart Association; of een voorgeschiedenis van een hartinfarct, onstabiele angina of acuut coronair syndroom binnen 6 maanden na inschrijving.
• Bekende voorgeschiedenis van centraal zenuwstelsel of neurologische ziekte, inclusief beroerte of intracraniale bloeding binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving of convulsies. Voorafgaande CZS-betrokkenheid bij lymfoom is toegestaan ​​indien eerder behandeld zonder bewijs van betrokkenheid bij aanvang van het onderzoek.
• Eerdere solide orgaan- of allogene stamceltransplantatie of binnen 6 weken na autologe stamceltransplantatie.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva).
• Chronische systemische therapie met steroïden krijgt (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie. Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
• Actieve pneumonitis of interstitiële longziekte.
• Ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembrolizumab en/of een van de hulpstoffen.
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of die niet in het belang van de deelnemer is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Voldoet niet aan de vereisten voor standaard CAR-T-therapie