Terapia komórkami T Pembro Plus CAR w R/R w PMBCL

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie PMBCL, EBV+ DLBCL lub THRLBCL w jednej z uczestniczących instytucji.
• Dostępność archiwalnej lub świeżo pobranej tkanki nowotworowej przed włączeniem do badania. Jeśli archiwalna tkanka jest niedostępna lub zostanie uznana za niewystarczającą, tkankę guza należy pobrać z biopsji wykonanej podczas badania przesiewowego, chyba że po konsultacji ze sponsorem-badaczem zostanie podany wyjątek.
• Kwalifikujący się do standardowej terapii CAR T-komórkowej z progresją po co najmniej dwóch wcześniejszych liniach terapii LUB oporny na wstępną chemioimmunoterapię LUB nawrót w ciągu 12 miesięcy od pierwszej linii chemioimmunoterapii LUB jedna wcześniejsza linia terapii i nie nadaje się do HSCT.
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% w badaniu wielobramkowym serca (MUGA) lub echokardiogramie serca (ECHO).

• Odpowiednia czynność hematologiczna (chyba że jest spowodowana chorobą podstawową, jak ustalono na przykład rozległym zajęciem szpiku kostnego lub hipersplenizmem wtórnym do zajęcia śledziony przez chłoniaka według badacza), zdefiniowana w następujący sposób:

  • ANC ≥ 1000/μl
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dl
  • Liczba płytek krwi ≥ 50 000/μl

• Uczestnicy muszą posiadać odpowiednie narządy, jak określono poniżej:

  • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × GGN (≤5 × GGN dla uczestników z zajęciem wątroby)
  • Właściwa czynność nerek określona przez stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN lub klirens kreatyniny (według skali Cockcrofta-Gaulta) ≥ 40 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 x GGN
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​× ULN, o ile uczestnik nie otrzymuje leczenia przeciwzakrzepowego, mieszczą się one w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów.
• Co najmniej jedna zmiana chłoniakowa mierzalna dwuwymiarowo w badaniu PET/CT, zdefiniowana jako ≥ 1,5 cm w najdłuższym wymiarze na skanie CT lub ≥ 1 cm, jeśli jest pozawęzłowa (i mierzalna).
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas aktywności seksualnej. Dotyczy to okresu między podpisaniem formularza świadomej zgody i 6 miesięcy w przypadku WOCBP oraz mężczyzn po ostatnim podaniu badanego leku. Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, tj. płodną, ​​po menarche i do okresu pomenopauzalnego, chyba że jest trwale bezpłodna. Metody trwałej sterylizacji obejmują między innymi histerektomię, obustronne wycięcie jajowodu i obustronne wycięcie jajników. Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez nieprzerwane 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Wysoki poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym może służyć do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej. Badacz lub wyznaczony współpracownik jest proszony o poinformowanie pacjentki, jak osiągnąć wysoce skuteczną antykoncepcję, np. wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS), obustronna niedrożność jajowodów, partner po wazektomii, stosowanie dwóch form antykoncepcji i abstynencja seksualna. Stosowanie prezerwatyw przez pacjentów płci męskiej jest wymagane, chyba że partnerka jest trwale bezpłodna.
• Wiek ≥18 lat.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci wymagający pilnej terapii cytoredukcyjnej.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.

• Historia innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem:

  • Nowotwór złośliwy leczony medycznie lub chirurgicznie z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby obecnej przez ≥2 lata przed rejestracją do badania
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby.
  • Zlokalizowany rak prostaty i rak prostaty niskiego ryzyka w aktywnym nadzorze
  • W opinii prowadzącego badanie istnieje ograniczony potencjał zakłócania bezpieczeństwa lub skuteczności schematu badawczego. Takie wyjątki muszą zostać zatwierdzone przez sponsora-badacza.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed rejestracją do badania. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Mniej niż 6 miesięcy odpowiedzi na wcześniejszy inhibitor PD-L1 lub inhibitor PD-1 lub zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia 3. lub wyższego.
• Wcześniejsze leczenie terapią komórkami T CAR.
• Karmiących lub w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (mocz lub surowica) podczas badania przesiewowego. WOCBP będzie wymagać ujemnego wyniku testu ciążowego w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia, ale kwalifikacja do włączenia do badania może zostać potwierdzona na podstawie testów przesiewowych.
• Znane aktywne chłoniakowe zajęcie ośrodkowego układu nerwowego. Dopuszczalna jest historia wcześniejszego zajęcia OUN.
• Niedawna infekcja wymagająca dożylnego podania antybiotyków, która została zakończona ≤7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub jakakolwiek niekontrolowana aktywna infekcja ogólnoustrojowa.
• Ma znaną historię zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanego jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znaną aktywną infekcję wirusem zapalenia wątroby typu C.
• Historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rejestracji do badania. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
• Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową w ciągu 2 tygodni lub badane leki w ciągu 4 tygodni.
• Poważna choroba wątroby, taka jak zapalenie wątroby (wirusowe lub niewirusowe) lub marskość wątroby
• Wcześniejszy zespół aktywacji makrofagów (MAS) lub limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH)
• niekontrolowana arytmia lub zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association; lub przebyty zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy od włączenia.
• Znana historia ośrodkowego układu nerwowego lub choroby neurologicznej, w tym udaru mózgu lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania lub napadów padaczkowych. Dopuszczalne jest wcześniejsze zajęcie OUN przez chłoniaka, jeśli wcześniej leczono bez dowodów na zajęcie w momencie włączenia do badania.
• Wcześniejszy przeszczep narządu miąższowego lub allogenicznych komórek macierzystych lub w ciągu 6 tygodni od autologicznego przeszczepu komórek macierzystych.
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych).
• Otrzymuje przewlekłą ogólnoustrojową terapię sterydową (w dawkach przekraczających 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub jakąkolwiek inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed rejestracją do badania. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
• Aktywne zapalenie płuc lub śródmiąższowa choroba płuc.
• Ciężka nadwrażliwość (≥stopnia 3.) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• Nie spełnia wymagań dotyczących standardowej terapii CAR-T