Pembro Plus CAR T-celleterapi i R/R i PMBCL

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet diagnose af PMBCL, EBV+ DLBCL eller THRLBCL på en af ​​de deltagende institutioner.
• Tilgængelighed af arkiv- eller friskopsamlet tumorvæv før undersøgelsesindskrivning. Hvis arkivvæv er utilgængeligt eller vurderes at være utilstrækkeligt, skal tumorvæv udtages fra en biopsi udført ved screening, medmindre der gives en undtagelse efter samråd med sponsor-investigator.
• Berettiget til standardbehandling CAR T-celleterapi med progression efter mindst to tidligere behandlingslinjer ELLER refraktær over for initial kemoimmunterapi ELLER tilbagefald inden for 12 måneder efter frontlinjekemoimmunterapi ELLER én tidligere behandlingslinje og ikke egnet til HSCT.
• ECOG Performance Status på 0 eller 1.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % ved cardiac multiple-gated acquisition (MUGA) scanning eller hjerteekkokardiogram (ECHO).

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion (medmindre det skyldes underliggende sygdom, som fastslået for eksempel ved omfattende knoglemarvspåvirkning eller på grund af hypersplenisme sekundært til involvering af milten ved lymfom ifølge investigator), defineret som følger:

  • ANC ≥ 1.000/μL
  • Hæmoglobin ≥ 8 g/dL
  • Blodpladeantal ≥ 50.000/μL

• Deltagere skal have tilstrækkeligt organ som defineret nedenfor:

  • Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for deltagere med leverpåvirkning)
  • Tilstrækkelig nyrefunktion defineret ved serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller kreatininclearance (af Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min for patienter med serumkreatinin >1,5 x ULN
• Internationalt normaliseret forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) ≤1,5 ​​× ULN, medmindre deltageren modtager antikoagulantbehandling, er disse inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia.
• Mindst én todimensionelt FDG-ivrig målbar lymfomlæsion på PET/CT-skanning, defineret som ≥ 1,5 cm i dens længste dimension på CT-skanning, eller ≥ 1 cm, hvis den er ekstranodal (og målbar).
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd skal acceptere at bruge effektiv prævention, når de er seksuelt aktive. Dette gælder for tidsrummet mellem underskrivelse af den informerede samtykkeerklæring og 6 måneder for WOCBP og for mænd efter sidste indgivelse af undersøgelsesbehandling. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, dvs. fertil, efter menarche og indtil den bliver postmenopausal, medmindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder omfatter, men er ikke begrænset til, hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi. En postmenopausal tilstand er defineret som ingen menstruation i sammenhængende 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Et højt follikelstimulerende hormon (FSH) niveau i det postmenopausale område kan bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi. Investigatoren eller en udpeget associeret anmodes om at rådgive patienten om, hvordan man opnår højeffektiv prævention, f.eks. intrauterin enhed (IUD), intrauterint hormonfrigørende system (IUS), bilateral tubal okklusion, vasektomiseret partner, brug af to former for prævention og seksuel afholdenhed. Brug af kondomer af mandlige patienter er påkrævet, medmindre den kvindelige partner er permanent steril.
• Alder ≥18 år.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med akut behov for cytoreduktiv behandling.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.

• Historie om andre maligne sygdomme, undtagen:

  • Malignitet behandlet medicinsk eller kirurgisk med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom til stede i ≥2 år før undersøgelsesregistrering
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom.
  • Lokaliseret prostatacancer og lavrisiko prostatacancer på aktiv overvågning
  • Efter den behandlende investigators opfattelse er der begrænset potentiale for at interferere med sikkerheden eller effekten af ​​forsøgsregimet. Sådanne undtagelser skal godkendes af sponsor-undersøgeren.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før studieregistrering. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Mindre end 6 måneders respons på tidligere PD-L1-hæmmer eller PD-1-hæmmer eller grad 3 eller højere immunrelaterede bivirkninger.
• Forudgående behandling med CAR T-celleterapi.
• Ammende eller gravid. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ graviditetstest (urin eller serum) ved screening. WOCBP vil kræve en negativ graviditetstest inden for 72 timer før påbegyndelse af behandling, men berettigelse til studietilmelding kan bekræftes baseret på test ved screening.
• Kendt aktiv lymfomatøs involvering af centralnervesystemet. Tidligere CNS-involvering er tilladt.
• Nylig infektion, der kræver intravenøs antibiotika, som blev afsluttet ≤7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller enhver ukontrolleret aktiv systemisk infektion.
• Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C-virusinfektion.
• Historie om human immundefektvirus (HIV)-infektion.
• Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter studieregistrering. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
• Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling inden for 2 uger eller forsøgsmidler inden for 4 uger.
• Betydelig leversygdom, såsom hepatitis (viral eller ikke-viral) eller skrumpelever
• Tidligere makrofagaktiveringssyndrom (MAS) eller hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH)
• Ukontrolleret arytmi eller kongestivt hjertesvigt klasse 3 eller 4 som defineret af New York Heart Association Functional Classification; eller en historie med myokardieinfarkt, ustabil angina eller akut koronarsyndrom inden for 6 måneder efter indskrivning.
• Kendt historie med centralnervesystemet eller neurologisk sygdom, herunder slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 3 måneder før indskrivning eller anfaldsforstyrrelse. Tidligere CNS-involvering med lymfom er tilladt, hvis den tidligere er behandlet uden tegn på involvering ved studiestart.
• Forudgående fast organ- eller allogen stamcelletransplantation eller inden for 6 uger efter autolog stamcelletransplantation.
• Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler).
• Modtager kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før undersøgelsesregistrering. Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
• Aktiv pneumonitis eller interstitiel lungesygdom.
• Svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i deltagerens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Har ikke opfyldt krav til standardbehandling CAR-T-terapi