Terapia de células T CAR Pembro Plus en R/R en PMBCL

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológicamente confirmado de PMBCL, EBV+ DLBCL o THRLBCL en una de las instituciones participantes.
• Disponibilidad de tejido tumoral de archivo o recién recolectado antes de la inscripción en el estudio. Si el tejido de archivo no está disponible o se determina que es inadecuado, el tejido tumoral debe obtenerse de una biopsia realizada en la selección, a menos que se haga una excepción después de consultar con el patrocinador-investigador.
• Elegible para la terapia de células T con CAR estándar de atención con progresión después de al menos dos líneas de terapia previas O refractario a la quimioinmunoterapia inicial O recaída dentro de los 12 meses de la quimioinmunoterapia de primera línea O una línea de terapia previa y no apto para HSCT.
• Estado de rendimiento ECOG de 0 o 1.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % en la exploración de adquisición cardíaca múltiple (MUGA) o en el ecocardiograma cardíaco (ECHO).

• Función hematológica adecuada (a menos que se deba a una enfermedad subyacente, establecida, por ejemplo, por una afectación extensa de la médula ósea o debido a un hiperesplenismo secundario a la afectación del bazo por un linfoma según el investigador), definida de la siguiente manera:

  • RAN ≥ 1000/μL
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL
  • Recuento de plaquetas ≥ 50 000/μl

• Los participantes deben tener un órgano adecuado como se define a continuación:

  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN para participantes con compromiso hepático)
  • Función renal adecuada definida por creatinina sérica ≤1,5 ​​x ULN o aclaramiento de creatinina (por Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min para pacientes con creatinina sérica >1,5 x ULN
• Índice internacional normalizado (INR) O tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× LSN, a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, estos se encuentran dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
• Al menos una lesión de linfoma medible con avidez de FDG bidimensional en la exploración PET/CT, definida como ≥ 1,5 cm en su dimensión más larga en la exploración por TC, o ≥ 1 cm si es extraganglionar (y medible).
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos cuando sean sexualmente activos. Esto se aplica al período de tiempo entre la firma del formulario de consentimiento informado y 6 meses para WOCBP y para hombres después de la última administración del tratamiento del estudio. Una mujer se considera en edad fértil, es decir, fértil, después de la menarquia y hasta la posmenopausia, a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen, entre otros, histerectomía, salpingectomía bilateral y ovariectomía bilateral. Un estado posmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses continuos sin una causa médica alternativa. Se puede usar un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal. Se solicita al investigador o a un asociado designado que aconseje al paciente cómo lograr un control de la natalidad altamente efectivo, p. dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino de liberación de hormonas (IUS), oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada, uso de dos formas de control de la natalidad y abstinencia sexual. Se requiere el uso de condones por parte de pacientes masculinos a menos que la pareja femenina sea permanentemente estéril.
• Edad ≥18 años.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con necesidad urgente de terapia citorreductora.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.

• Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto:

  • Neoplasia maligna tratada médica o quirúrgicamente con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante ≥2 años antes del registro en el estudio
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
  • Cáncer de próstata localizado y cáncer de próstata de bajo riesgo en vigilancia activa
  • En opinión del investigador tratante, existe un potencial limitado para interferir con la seguridad o eficacia del régimen de investigación. Tales excepciones deben ser aprobadas por el Patrocinador-Investigador.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al registro del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Menos de 6 meses de respuesta a un inhibidor de PD-L1 o inhibidor de PD-1 previo o eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario de grado 3 o superior.
• Tratamiento previo con terapia de células T con CAR.
• Lactantes o embarazadas. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo negativa (orina o suero) en la selección. WOCBP requerirá una prueba de embarazo negativa dentro de las 72 horas antes de comenzar el tratamiento, pero la elegibilidad para la inscripción en el estudio puede confirmarse en función de las pruebas en la selección.
• Afectación linfomatosa activa conocida del sistema nervioso central. Se permite la historia de afectación previa del SNC.
• Infección reciente que requirió antibióticos intravenosos que se completó ≤7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio, o cualquier infección sistémica activa no controlada.
• Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C.
• Historia de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al registro en el estudio. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
• Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo dentro de las 2 semanas o agentes en investigación dentro de las 4 semanas.
• Enfermedad hepática significativa, como hepatitis (viral o no viral) o cirrosis
• Síndrome de activación de macrófagos (MAS) previo o linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH)
• Arritmia no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva de Clase 3 o 4 según la definición de la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York; o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
• Antecedentes conocidos de enfermedad del sistema nervioso central o neurológica, incluido accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 3 meses anteriores a la inscripción o trastorno convulsivo. Se permite el compromiso previo del SNC con linfoma si se trató previamente sin evidencia de compromiso al ingresar al estudio.
• Trasplante previo de órgano sólido o de células madre alogénicas o dentro de las 6 semanas posteriores al trasplante autólogo de células madre.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).
• Está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios del equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores al registro en el estudio. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
• Neumonitis activa o enfermedad pulmonar intersticial.
• Hipersensibilidad grave (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o a alguno de sus excipientes.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante todo el estudio o no es lo mejor para el participante participar. a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• No ha cumplido con los requisitos para la terapia CAR-T estándar de atención