Pembro Plus CAR T-cell Therapy em R/R em PMBCL

Critério de inclusão:

• Diagnóstico confirmado histologicamente de PMBCL, EBV+ DLBCL ou THRLBCL em uma das instituições participantes.
• Disponibilidade de tecido tumoral de arquivo ou coletado recentemente antes da inscrição no estudo. Se o tecido de arquivo não estiver disponível ou for considerado inadequado, o tecido tumoral deve ser obtido de uma biópsia realizada na triagem, a menos que haja uma exceção após consulta com o patrocinador-investigador.
• Elegível para terapia de células T CAR padrão com progressão após pelo menos duas linhas anteriores de terapia OU refratário à quimioimunoterapia inicial OU recidiva dentro de 12 meses após a quimioimunoterapia de linha de frente OU uma linha anterior de terapia e não apto para HSCT.
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% na aquisição cardíaca múltipla (MUGA) ou ecocardiograma cardíaco (ECO).

• Função hematológica adequada (a menos que devido a doença subjacente, conforme estabelecido, por exemplo, por envolvimento extenso da medula óssea ou devido a hiperesplenismo secundário ao envolvimento do baço por linfoma pelo investigador), definida da seguinte forma:

  • ANC ≥ 1.000/μL
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL
  • Contagem de plaquetas ≥ 50.000/μL

• Os participantes devem ter órgão adequado, conforme definido abaixo:

  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para participantes com envolvimento hepático)
  • Função renal adequada definida por creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN ou depuração de creatinina (por Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min para pacientes com creatinina sérica >1,5 x LSN
• Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, estes estão dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes.
• Pelo menos uma lesão de linfoma mensurável bidimensionalmente ávida por FDG na PET/TC, definida como ≥ 1,5 cm em sua dimensão mais longa na tomografia computadorizada, ou ≥ 1 cm se for extranodal (e mensurável).
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes quando sexualmente ativos. Isso se aplica ao período de tempo entre a assinatura do formulário de consentimento informado e 6 meses para WOCBP e para homens após a última administração do tratamento do estudo. Uma mulher é considerada com potencial para engravidar, ou seja, fértil, após a menarca e até a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem, entre outros, histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral. Um estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por 12 meses contínuos sem uma causa médica alternativa. Um nível alto de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal. Solicita-se ao investigador ou a um associado designado que aconselhe o paciente sobre como obter um controle de natalidade altamente eficaz, por ex. dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino de liberação de hormônio (SIU), oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado, uso de duas formas de controle de natalidade e abstinência sexual. O uso de preservativos por pacientes do sexo masculino é obrigatório, a menos que a parceira seja permanentemente estéril.
• Idade ≥18 anos.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Pacientes com necessidade urgente de terapia citorredutora.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.

• História de outras doenças malignas, exceto:

  • Malignidade tratada clinicamente ou cirurgicamente com intenção curativa e sem doença ativa conhecida por ≥2 anos antes do registro no estudo
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
  • Câncer de próstata localizado e câncer de próstata de baixo risco em vigilância ativa
  • Na opinião do investigador responsável pelo tratamento, há um potencial limitado para interferir na segurança ou eficácia do regime experimental. Tais exceções devem ser aprovadas pelo Patrocinador-Investigador.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes do registro no estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Menos de 6 meses de resposta ao inibidor anterior de PD-L1 ou inibidor de PD-1 ou eventos adversos relacionados ao sistema imunológico de grau 3 ou superior.
• Tratamento prévio com terapia de células CAR T.
• Lactantes ou grávidas. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez negativo (urina ou soro) na triagem. O WOCBP exigirá um teste de gravidez negativo dentro de 72 horas antes do início do tratamento, mas a elegibilidade para inscrição no estudo pode ser confirmada com base em testes na triagem.
• Envolvimento linfomatoso ativo conhecido do sistema nervoso central. História de envolvimento prévio do SNC é permitida.
• Infecção recente que requer antibióticos intravenosos que foi concluída ≤ 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou qualquer infecção sistêmica ativa não controlada.
• Tem um histórico conhecido de hepatite B (definido como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C.
• Histórico de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas após o registro no estudo. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
• Recebeu terapia anticancerígena sistêmica anterior em 2 semanas ou agentes em investigação em 4 semanas.
• Doença hepática significativa, como hepatite (viral ou não viral) ou cirrose
• Síndrome de ativação prévia de macrófagos (MAS) ou linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH)
• Arritmia não controlada ou insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4 conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association; ou uma história de infarto do miocárdio, angina instável ou síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses após a inscrição.
• História conhecida de sistema nervoso central ou doença neurológica, incluindo acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 3 meses antes da inscrição ou distúrbio convulsivo. Envolvimento prévio do SNC com linfoma é permitido se previamente tratado sem evidência de envolvimento no início do estudo.
• Transplante prévio de órgãos sólidos ou células-tronco alogênicas ou até 6 semanas após o transplante autólogo de células-tronco.
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras).
• Está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes do registro no estudo. A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
• Pneumonite ativa ou doença pulmonar intersticial.
• Hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumab e/ou a qualquer um dos seus excipientes.
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Não atendeu aos requisitos da terapia CAR-T padrão de atendimento