Innocuité et tolérabilité du CVGBM chez les adultes atteints d'un glioblastome ou d'un astrocytome non méthylé MGMT nouvellement diagnostiqué

Critère d'intégration:

1. Confirmé histologiquement, GBM nouvellement diagnostiqué (CNS WHO Grade 4) et astrocytome de type sauvage IDH avec une signature moléculaire de GBM "non méthylé".
2. Génotype HLA spécifique.
3. Résection brute totale ou partielle (c'est-à-dire ≥ 50 % du volume tumoral réséqué).
4. Avoir terminé la radiothérapie avec ou sans chimiothérapie après la chirurgie au moins 2 semaines avant le début du traitement de l'étude. Les patients doivent avoir récupéré de tout effet secondaire lié à la radiothérapie ou à la chimiothérapie jusqu'au grade ≤ 1 (à l'exception de l'ALC et du WBC selon les critères d'éligibilité). Le prétraitement (et le traitement concomitant) avec la thérapie TTFields pour le GBM est autorisé.
5. Âge ≥18 ans.
6. État des performances de Karnofsky (KPS) ≥70 %.
7. Espérance de vie > 6 mois.
8. Numération lymphocytaire absolue (ALC) > 0,5 x 109/L.
9. Chaque patient doit signer et dater volontairement un formulaire de consentement éclairé (ICF) approuvé par un comité d'éthique indépendant (CEI), avant le début de toute procédure de présélection, de dépistage ou spécifique à l'étude. Remarque : Les patients signeront un ICF séparé pour permettre le présélection/le génotypage HLA.

10. Patientes ménopausées (absence de règles depuis au moins 12 mois avant la visite de sélection) ou chirurgicalement stériles (ligature bilatérale des trompes, ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).

    Les femmes en âge de procréer doivent :

    1. Avoir un test de grossesse sérique négatif avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL dans les 10 à 14 jours, et dans les 24 heures précédant le début du traitement à l'étude, un test de grossesse urinaire négatif.
    2. Accepter les tests de grossesse en cours pendant l'étude.

    3. Utiliser une contraception efficace au moins 28 jours avant de commencer le traitement à l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Les méthodes efficaces de contrôle des naissances comprennent:

       • contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation :

         • oral
         • intravaginal
         • transdermique

       • contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation :

         • oral
         • injectable
         • implantable
       • dispositif intra-utérin
       • système intra-utérin de libération d'hormones
       • occlusion tubaire bilatérale
       • partenaire vasectomisé + méthode barrière
       • abstinence sexuelle : Soit accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait (coït interrompu), les spermicides seuls et la méthode de l'allaitement maternel et de l'aménorrhée (MAMA) ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

11. Les patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire après la vasectomie), doivent :

    1. Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait (coït interrompu), les spermicides seuls et la MAMA ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
    2. Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude (par exemple, préservatif) et jusqu'à 3 mois après la dernière dose du traitement de l'étude si leur partenaire est en âge de procréer, même s'il a subi une vasectomie réussie.

Critère d'exclusion:

1. Valeurs de laboratoire anormales (≥ Grade 2 NCI-CTCAE v5.0) pour l'hématologie, la fonction hépatique et rénale (créatinine sérique). Les valeurs suivantes s'appliquent comme critères d'exclusion :

   1. Hémoglobine <10 g/dL (6,2 mmol/L)
   2. Diminution du nombre de globules blancs (WBC) (<2,5 x109/L)
   3. Diminution du nombre absolu de neutrophiles (ANC) <1,5 x109/L
   4. Diminution du nombre de plaquettes <75 x109/L
   5. Bilirubine > 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN selon la plage de référence du laboratoire effectuant), sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert
   6. Alanine aminotransférase (ALT) > 3 x LSN
   7. Aspartate aminotransférase (AST)> 3 x LSN
   8. Gamma glutamyltransférase (GGT) > 2,5 x LSN
   9. Créatinine sérique augmentée > 1,5 x LSN
2. Biopsie tumorale uniquement sans résection brute totale ou partielle (c'est-à-dire ≥ 50 % du volume tumoral réséqué).
3. Tout traitement antérieur pour GBM (sauf chirurgie, radiothérapie avec ou sans chimiothérapie (par exemple, témozolomide [TMZ]), TTFields et stéroïdes), y compris l'immunothérapie.
4. Patient ayant des taux de stéroïdes stables ou décroissants dépassant 10 mg/jour de prednisone (ou des doses équivalentes d'autres stéroïdes) au cours des 3 derniers jours précédant l'inscription. S'attend à ce que le patient ait besoin de doses de stéroïdes > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent au cours des 3 prochains mois. Remarque : Le traitement par stéroïdes pendant l'étude sera autorisé pour le traitement de l'œdème cérébral ou d'autres affections mettant la vie en danger.
5. Infection active par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (c.-à-d. nombre de CD4 inférieur à la normale) ou infection active par l'hépatite B ou C (c.-à-d. niveaux détectables d'ADN de l'hépatite B ou d'ARN de l'hépatite C), ou infections actives nécessitant des antibiotiques oraux ou intraveineux ou qui peut provoquer une maladie grave.
6. Maladies auto-immunes cliniquement pertinentes qui pourraient avoir un impact sur l'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité des vaccins (à l'exception des maladies thyroïdiennes cliniquement stables sous médication et du vitiligo).
7. Immunosuppression, non liée à un traitement antérieur pour une tumeur maligne. Toute condition médicale nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique chronique, y compris les corticostéroïdes chroniques (à l'exception des doses d'entretien/remplacement physiologiques), le méthotrexate, le tacrolimus ou tout autre agent immunosuppresseur dans les 28 jours suivant le début du traitement, y compris, mais sans s'y limiter, l'immunosuppression liée à la greffe d'organe.
8. Patients ayant déjà subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques/une allogreffe d'organe antérieure.
9. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, est susceptible d'empêcher le respect des procédures d'étude.
10. Patients présentant des troubles de la coagulation ou tout trouble hémorragique chez qui une injection intramusculaire ou une prise de sang est contre-indiquée.
11. Antécédents de myocardite ou de péricardite au cours des 3 derniers mois ou antécédents de myocardite ou de péricardite suite à la vaccination contre la COVID-19.
12. Vaccination antérieure par ARNm (par exemple, SRAS-CoV2) ou vaccination vivante atténuée dans le mois précédant le début du traitement de l'étude, autres vaccins dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude.

13. Maladie ou affection grave qui, selon l'investigateur, présente un risque indu pour le patient lors de sa participation à l'essai, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

    1. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral au cours des 6 derniers mois, angor non contrôlé au cours des 3 derniers mois, arythmies ventriculaires cliniquement significatives diagnostiquées ou suspectées, fraction d'éjection < 35 %, événement cérébrovasculaire au cours des 6 derniers mois, hypertension non contrôlée [pression artérielle ≥ 180 mm Hg systolique et 110 mmHg diastolique malgré les médicaments])
    2. Insuffisance cardiaque congestive de classe III à IV de la New York Heart Association
    3. Maladie vasculaire périphérique symptomatique
    4. Maladie pulmonaire grave (p. ex. maladie pulmonaire obstructive chronique grave, pneumonite ou maladie pulmonaire interstitielle)
    5. Diabète non contrôlé (épisodes répétés d'hypo ou d'hyperglycémie sévère nécessitant une hospitalisation)
    6. Retard mental / déficience mentale grave, troubles psychiatriques ou toxicomanie entraînant une incapacité à comprendre le consentement éclairé ou affectant la coopération du patient à l'étude
    7. Infection grave/conditions inflammatoires
14. Antécédents d'autres tumeurs malignes (à l'exception de celles qui ont été traitées de manière adéquate et qui n'ont pas eu de récidive).
15. Antécédents de réaction anaphylactique ou allergique grave à un médicament ou vaccin formulé par LNP (par exemple, Comirnaty ou Spikevax) ou allergie connue à tout autre composant du CVGBM (par exemple, PEG).
16. Allergie aux antibiotiques aminoglycosides ou ß-lactamines.
17. Enceinte ou allaitante.
18. Participation antérieure (dans les 30 jours précédant l'inscription à l'étude) ou simultanée à un autre essai clinique interventionnel étudiant un produit expérimental, un médicament ou un schéma thérapeutique. Au moins 30 jours doivent s'être écoulés avant le premier traitement à l'étude avec le produit expérimental (des exceptions peuvent être envisagées au cas par cas après consultation du directeur médical de CureVac).