Безопасность и переносимость CVGBM у взрослых с недавно диагностированной MGMT-неметилированной глиобластомой или астроцитомой

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденная недавно диагностированная глиобластома (4-я степень ЦНС по ВОЗ) и IDH-астроцитома дикого типа с молекулярной сигнатурой «неметилированной» глиобластомы.
2. Специфический генотип HLA.
3. Полная тотальная или частичная резекция (т.е. резецируется ≥50% объема опухоли).
4. Завершение лучевой терапии с химиотерапией или без нее после операции не менее чем за 2 недели до начала исследуемого лечения. Пациенты должны оправиться от любых побочных эффектов, связанных с лучевой терапией или химиотерапией, до степени ≤ 1 (за исключением ALC и WBC в соответствии с критериями приемлемости). Разрешено предварительное лечение (и сопутствующее лечение) терапией TTFields для лечения глиобластомы.
5. Возраст ≥18 лет.
6. Статус производительности Карновского (KPS) ≥70%.
7. Ожидаемая продолжительность жизни > 6 месяцев.
8. Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) > 0,5 x 109/л.
9. Каждый пациент должен добровольно подписать и поставить дату в форме информированного согласия (ICF), одобренной Независимым комитетом по этике (IEC), до начала любых процедур предварительного скрининга, скрининга или исследования. Примечание. Пациенты должны подписать отдельную МКФ, чтобы разрешить предварительный скрининг/генотипирование HLA.

10. Пациентки женского пола в постменопаузе (отсутствие менструаций в течение как минимум 12 месяцев до скринингового визита) или хирургически стерильные (двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).

    Женщины детородного возраста должны:

    1. иметь отрицательный сывороточный тест на беременность с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл в течение 10–14 дней и в течение 24 часов до начала исследуемого лечения отрицательный тест мочи на беременность.
    2. Согласитесь на постоянное тестирование на беременность во время исследования.

    3. Используйте эффективные средства контрацепции по крайней мере за 28 дней до начала исследуемого лечения и до 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. К эффективным методам контрацепции относятся:

       • комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции:

         • устный
         • интравагинальный
         • трансдермальный

       • Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции:

         • устный
         • инъекционный
         • имплантируемый
       • внутриматочная спираль
       • внутриматочная гормон-высвобождающая система
       • двусторонняя трубная окклюзия
       • партнерская вазэктомия + барьерный метод
       • сексуальное воздержание: Либо согласитесь практиковать истинное воздержание, если это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция (прерванный половой акт), только спермициды и метод лактационной аменореи (ЛАМ) не являются приемлемыми методами контрацепции.

11. Пациенты мужского пола, даже после хирургической стерилизации (т. е. после вазэктомии), должны:

    1. Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция (прерванный половой акт), только спермициды и МЛА не являются приемлемыми методами контрацепции.
    2. Согласитесь практиковать эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого лечения (например, презерватив) и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого лечения, если их партнер имеет детородный потенциал, даже если у них была успешная вазэктомия.

Критерий исключения:

1. Аномальные (≥Grade 2 NCI-CTCAE v5.0) лабораторные показатели гематологии, функции печени и почек (креатинин сыворотки). В качестве критериев исключения применяются следующие значения:

   1. Гемоглобин <10 г/дл (6,2 ммоль/л)
   2. Снижение количества лейкоцитов (WBC) (<2,5 x 109/л)
   3. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) снижается <1,5 x 109/л
   4. Снижение числа тромбоцитов <75 x109/л
   5. Билирубин более чем в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН в соответствии с референсным диапазоном соответствующей лаборатории), за исключением пациентов с синдромом Жильбера.
   6. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) >3 x ВГН
   7. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) >3 x ВГН
   8. Гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) > 2,5 х ВГН
   9. Повышение креатинина сыворотки >1,5 x ULN
2. Только биопсия опухоли без грубой тотальной или частичной резекции (т.е. резецируется ≥50% объема опухоли).
3. Любая предыдущая терапия ГБМ (за исключением хирургического вмешательства, лучевой терапии с химиотерапией или без нее (например, темозоломид [ТМЗ]), TTFields и стероидов), включая иммунотерапию.
4. Пациент со стабильным или снижающимся уровнем стероидов, превышающим 10 мг/день преднизолона (или эквивалентные дозы других стероидов) в течение последних 3 дней до включения в исследование. Ожидается, что пациенту потребуются дозы стероидов > 10 мг/день, преднизолон или эквивалент в течение следующих 3 месяцев. Примечание. Лечение стероидами во время исследования будет разрешено для лечения отека мозга или других опасных для жизни состояний.
5. Активная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (т. е. количество CD4 ниже нормального диапазона) или активная инфекция гепатита В или С (т. е. определяемые уровни ДНК гепатита В или РНК гепатита С), или активные инфекции, требующие перорального или внутривенного введения антибиотиков, или может вызвать тяжелое заболевание.
6. Клинически значимые аутоиммунные заболевания, которые могут повлиять на оценку безопасности и эффективности вакцины (за исключением клинически стабильных заболеваний щитовидной железы при лечении и витилиго).
7. Иммуносупрессия, не связанная с предшествующим лечением злокачественных новообразований. Любое заболевание, требующее постоянной системной иммуносупрессивной терапии, включая постоянные кортикостероиды (за исключением физиологических поддерживающих/заместительных доз), метотрексат, такролимус или любые другие иммунодепрессанты в течение 28 дней после начала лечения, включая, помимо прочего, иммуносупрессию, связанную с трансплантацией органов.
8. Пациенты с предшествующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток/аллотрансплантатом органов.
9. Любое условие, которое, по мнению Исследователя, может препятствовать соблюдению процедур исследования.
10. Пациенты с нарушением свертывания крови или любым нарушением свертываемости крови, которым противопоказаны внутримышечные инъекции или взятие крови.
11. История миокардита или перикардита в течение последних 3 месяцев или история миокардита или перикардита после вакцинации против COVID-19.
12. Предыдущая вакцинация мРНК (например, SARS-CoV2) или живая аттенуированная вакцина в течение 1 месяца до начала исследуемого лечения, другие вакцины в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.

13. Серьезное заболевание или состояние, которое, по мнению исследователя, представляет неоправданный риск для пациента при участии в исследовании, включая, помимо прочего, любое из следующего:

    1. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание (инфаркт миокарда или инсульт в течение последних 6 мес, неконтролируемая стенокардия в течение последних 3 мес, диагностированные или подозреваемые клинически значимые желудочковые аритмии, фракция выброса <35%, нарушение мозгового кровообращения в течение последних 6 мес, неконтролируемая артериальная гипертензия [артериальное давление ≥180 мм рт. рт.ст. систолическое и 110 мм рт.ст. диастолическое, несмотря на медикаментозное лечение])
    2. Застойная сердечная недостаточность класса III–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
    3. Симптоматическое заболевание периферических сосудов
    4. Тяжелое заболевание легких (например, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких, пневмонит или интерстициальное заболевание легких)
    5. Неконтролируемый диабет (повторяющиеся эпизоды тяжелой гипо- или гипергликемии, требующие госпитализации)
    6. Тяжелая умственная отсталость/нарушение, психические заболевания или злоупотребление психоактивными веществами, приводящие к неспособности понять информированное согласие или влияющие на сотрудничество пациента в исследовании
    7. Тяжелые инфекции/воспалительные состояния
14. Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований (за исключением тех, которые получали адекватное лечение и не имели рецидивов).
15. Анафилактическая или тяжелая аллергическая реакция в анамнезе на препарат или вакцину в форме LNP (например, Comirnaty или Spikevax) или известная аллергия на любой другой компонент CVGBM (например, PEG).
16. Аллергия на аминогликозиды или бета-лактамные антибиотики.
17. Беременные или кормящие грудью.
18. Предварительное (в течение 30 дней до включения в исследование) или одновременное участие в другом интервенционном клиническом исследовании, изучающем исследуемый продукт, лекарство или схему лечения. До начала первого лечения исследуемым продуктом должно пройти не менее 30 дней (исключения могут рассматриваться в каждом конкретном случае после консультации с медицинским директором CureVac).