Seguridad y tolerabilidad de CVGBM en adultos con glioblastoma o astrocitoma MGMT no metilado recién diagnosticado

Criterios de inclusión:

1. GBM recién diagnosticado histológicamente confirmado (grado 4 del SNC de la OMS) y astrocitoma de tipo salvaje IDH con una firma molecular de GBM "no metilado".
2. Genotipo HLA específico.
3. Resección macroscópica total o parcial (es decir, ≥50 % del volumen del tumor resecado).
4. Haber completado la radioterapia con o sin quimioterapia después de la cirugía al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto secundario relacionado con la radioterapia o la quimioterapia a ≤ Grado 1 (con la excepción de ALC y WBC según los criterios de elegibilidad). Se permite el tratamiento previo (y el tratamiento concomitante) con terapia TTFields para GBM.
5. Edad ≥18 años.
6. Estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥70 %.
7. Esperanza de vida > 6 meses.
8. Recuento absoluto de linfocitos (ALC) >0,5 x109/L.
9. Cada paciente debe firmar y fechar voluntariamente un formulario de consentimiento informado (ICF) aprobado por un Comité de Ética Independiente (IEC), antes del inicio de cualquier procedimiento de preselección, selección o estudio específico. Nota: Los pacientes firmarán un ICF por separado para permitir la preselección/genotipificación de HLA.

10. Pacientes mujeres posmenopáusicas (sin menstruación durante al menos 12 meses antes de la visita de selección) o estériles quirúrgicamente (ligadura de trompas bilateral, ovariectomía bilateral o histerectomía).

    Las mujeres en edad fértil deben:

    1. Tener una prueba de embarazo en suero negativa con una sensibilidad de al menos 25 mUI/mL dentro de los 10 a 14 días, y dentro de las 24 horas previas al inicio del tratamiento del estudio una prueba de embarazo en orina negativa.
    2. Estar de acuerdo con las pruebas de embarazo en curso durante el estudio.

    3. Utilice un método anticonceptivo eficaz al menos 28 días antes de comenzar el tratamiento del estudio hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los métodos efectivos de control de la natalidad incluyen:

       • Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación:

         • oral
         • intravaginal
         • transdérmico

       • Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación:

         • oral
         • inyectable
         • implantable
       • dispositivo intrauterino
       • sistema intrauterino liberador de hormonas
       • oclusión tubárica bilateral
       • pareja vasectomizada + método de barrera
       • Abstinencia sexual: O bien aceptar practicar la verdadera abstinencia, cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación) y abstinencia (coitus interruptus), los espermicidas únicamente y el método de amenorrea de la lactancia (LAM) no son métodos anticonceptivos aceptables.

11. Los pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben:

    1. Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y abstinencia (coitus interruptus), espermicidas solamente y LAM no son métodos anticonceptivos aceptables.
    2. Acepte practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio (p. ej., condón) y hasta 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio si su pareja está en edad fértil, incluso si se ha sometido a una vasectomía satisfactoria.

Criterio de exclusión:

1. Valores de laboratorio anormales (≥Grado 2 NCI-CTCAE v5.0) para hematología, función hepática y renal (creatinina sérica). Los siguientes valores se aplican como criterios de exclusión:

   1. Hemoglobina <10 g/dL (6,2 mmol/L)
   2. Disminución del recuento de glóbulos blancos (WBC) (<2.5 x109/L)
   3. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) disminución <1,5 x109/L
   4. Disminución del recuento de plaquetas <75 x109/L
   5. Bilirrubina >1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN según el rango de referencia del laboratorio que realiza la prueba), excepto en pacientes con síndrome de Gilbert
   6. Alanina aminotransferasa (ALT) >3 x LSN
   7. Aspartato aminotransferasa (AST) >3 x LSN
   8. Gamma glutamiltransferasa (GGT) >2,5 x LSN
   9. Creatinina sérica aumentada >1,5 x LSN
2. Biopsia del tumor solo sin resección macroscópica total o parcial (es decir, ≥50 % del volumen del tumor resecado).
3. Cualquier tratamiento previo para GBM (excepto cirugía, radioterapia con o sin quimioterapia (p. ej., temozolomida [TMZ]), TTFields y esteroides), incluida la inmunoterapia.
4. Paciente con niveles estables o decrecientes de esteroides superiores a 10 mg/día de prednisona (o dosis equivalentes de otros esteroides) durante los últimos 3 días antes de la inscripción. Expectativa de que el paciente necesitará dosis de esteroides >10 mg/día de prednisona o equivalente durante los próximos 3 meses. Nota: Se permitirá el tratamiento con esteroides durante el estudio para el tratamiento de edema cerebral u otras afecciones potencialmente mortales.
5. Infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (es decir, recuento de CD4 por debajo del rango normal) o infección activa por hepatitis B o C (es decir, niveles detectables de ADN de hepatitis B o ARN de hepatitis C), o infecciones activas que requieren antibióticos orales o intravenosos o que puede causar una enfermedad grave.
6. Enfermedades autoinmunes clínicamente relevantes que podrían afectar la evaluación de la seguridad y eficacia de la vacuna (con la excepción de enfermedades tiroideas clínicamente estables bajo medicación y vitíligo).
7. Inmunosupresión, no relacionada con el tratamiento previo de malignidad. Cualquier condición médica que requiera terapia inmunosupresora sistémica crónica, incluidos los corticosteroides crónicos (excepto las dosis fisiológicas de mantenimiento/reemplazo), metotrexato, tacrolimus o cualquier otro agente inmunosupresor dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento, incluida, entre otras, la inmunosupresión relacionada con el trasplante de órganos.
8. Pacientes con trasplante previo de células madre hematopoyéticas/aloinjerto de órganos previo.
9. Cualquier condición que, a juicio del investigador, pueda impedir el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
10. Pacientes con alteración de la coagulación o cualquier trastorno hemorrágico en los que esté contraindicada una inyección intramuscular o una extracción de sangre.
11. Antecedentes de miocarditis o pericarditis en los últimos 3 meses o antecedentes de miocarditis o pericarditis después de la vacunación contra el COVID-19.
12. Vacunación previa de ARNm (p. ej., SARS-CoV2) o vacunación viva atenuada dentro de 1 mes antes del inicio del tratamiento del estudio, otras vacunas dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

13. Enfermedad o afección grave que, según el investigador, suponga un riesgo indebido para el paciente al participar en el ensayo, incluidas, entre otras, cualquiera de las siguientes:

    1. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los últimos 6 meses, angina no controlada en los últimos 3 meses, arritmias ventriculares clínicamente significativas diagnosticadas o sospechadas, fracción de eyección <35%, evento cerebrovascular en los últimos 6 meses, hipertensión no controlada [presión arterial ≥180 mm Hg sistólica y diastólica de 110 mmHg a pesar de la medicación])
    2. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III a IV de la New York Heart Association
    3. Enfermedad vascular periférica sintomática
    4. Enfermedad pulmonar grave (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial)
    5. Diabetes no controlada (episodios repetidos de hipo o hiperglucemia severa que requieren hospitalización)
    6. Retraso/deterioro mental severo, condiciones psiquiátricas o abuso de sustancias que resulten en la incapacidad de comprender el consentimiento informado o que afecten la cooperación del paciente en el estudio
    7. Infección severa/condiciones inflamatorias
14. Antecedentes de otras neoplasias malignas (excepto aquellas que hayan sido tratadas adecuadamente y no hayan tenido recurrencia).
15. Reacción alérgica grave o anafiláctica previa a un fármaco o vacuna formulada por LNP (p. ej., Comirnaty o Spikevax) o alergia conocida a cualquier otro componente de CVGBM (p. ej., PEG).
16. Alergia a los antibióticos aminoglucósidos o ß-lactámicos.
17. Embarazada o amamantando.
18. Participación previa (dentro de los 30 días anteriores a la inscripción en el estudio) o participación simultánea en otro ensayo clínico de intervención que estudie un producto, fármaco o régimen de tratamiento en investigación. Deben haber pasado al menos 30 días antes del primer tratamiento del estudio con el producto en investigación (se pueden considerar excepciones caso por caso después de consultar con el director médico de CureVac).