Bezpieczeństwo i tolerancja CVGBM u dorosłych z nowo zdiagnozowanym MGMT-niemetylowanym glejakiem lub gwiaździakiem

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzony histologicznie, nowo zdiagnozowany GBM (stopień 4 według CNS WHO) i gwiaździak typu dzikiego IDH z sygnaturą molekularną „niemetylowanego” GBM.
2. Specyficzny genotyp HLA.
3. Całkowita lub częściowa resekcja brutto (tj. wycięcie ≥50% objętości guza).
4. Po zakończeniu radioterapii z chemioterapią lub bez chemioterapii po zabiegu chirurgicznym co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Pacjenci muszą ustąpić po wszelkich działaniach niepożądanych związanych z radioterapią lub chemioterapią do stopnia ≤ 1 (z wyjątkiem ALC i WBC zgodnie z kryteriami kwalifikacji). Dozwolone jest wstępne leczenie (i jednoczesne leczenie) terapią TTFields w przypadku GBM.
5. Wiek ≥18 lat.
6. Stan sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥70%.
7. Oczekiwana długość życia > 6 miesięcy.
8. Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) >0,5 x109/l.
9. Każdy pacjent musi dobrowolnie podpisać i opatrzyć datą formularz świadomej zgody (ICF) zatwierdzony przez Niezależną Komisję ds. Etyki (IEC) przed rozpoczęciem jakichkolwiek badań wstępnych, badań przesiewowych lub procedur związanych z badaniem. Uwaga: Pacjenci podpiszą oddzielną ICF, aby umożliwić wstępne badanie przesiewowe/genotypowanie HLA.

10. Pacjentki po menopauzie (brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy przed wizytą przesiewową) lub chirurgicznie bezpłodne (obustronne podwiązanie jajowodów, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).

    Kobiety w wieku rozrodczym muszą:

    1. Uzyskać ujemny wynik testu ciążowego z surowicy o czułości co najmniej 25 mIU/ml w ciągu 10 do 14 dni oraz w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem badanego leczenia ujemny wynik testu ciążowego z moczu.
    2. Wyraź zgodę na ciągłe wykonywanie testów ciążowych podczas badania.

    3. Należy stosować skuteczną antykoncepcję co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego leku do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Do skutecznych metod antykoncepcji należą:

       • złożona (zawierająca estrogen i progestagen) hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji:

         • doustny
         • dopochwowe
         • przezskórne

       • hormonalna antykoncepcja zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji:

         • doustny
         • do wstrzykiwań
         • wszczepialne
       • urządzenie wewnątrzmaciczne
       • wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony
       • obustronna niedrożność jajowodów
       • partner po wazektomii + metoda barierowa
       • abstynencja seksualna: albo zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne) i odstawienie (stosunek przerywany), wyłącznie środki plemnikobójcze i metoda laktacyjnego braku miesiączki (LAM) nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji.

11. Pacjenci płci męskiej, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), muszą:

    1. Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne) i wycofanie (stosunek przerywany), same środki plemnikobójcze i LAM nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji.
    2. Zgódź się stosować skuteczną antykoncepcję mechaniczną przez cały okres leczenia w ramach badania (np. prezerwatywa) i do 3 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku, jeśli ich partnerka może zajść w ciążę, nawet jeśli przeszli udaną wazektomię.

Kryteria wyłączenia:

1. Nieprawidłowe (≥stopień 2 NCI-CTCAE v5.0) wartości laboratoryjne hematologii, czynności wątroby i nerek (stężenie kreatyniny w surowicy). Następujące wartości mają zastosowanie jako kryteria wykluczenia:

   1. Hemoglobina <10 g/dl (6,2 mmol/l)
   2. Zmniejszenie liczby białych krwinek (WBC) (<2,5 x109/l)
   3. Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) <1,5 x109/l
   4. Zmniejszenie liczby płytek krwi <75 x109/l
   5. Bilirubina >1,5 x górna granica normy (GGN zgodnie z zakresem referencyjnym laboratorium wykonującego), z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta
   6. Aminotransferaza alaninowa (ALT) >3 x GGN
   7. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) >3 x GGN
   8. Gamma-glutamylotransferaza (GGT) >2,5 x GGN
   9. Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy >1,5 x GGN
2. Tylko biopsja guza bez całkowitej lub częściowej resekcji (tj. wycięte ≥50% objętości guza).
3. Jakakolwiek wcześniejsza terapia GBM (z wyjątkiem operacji, radioterapii z chemioterapią lub bez niej (np.
4. Pacjent na stabilnym lub malejącym stężeniu steroidów przekraczającym 10 mg/dobę prednizonu (lub równoważnych dawek innych steroidów) w ciągu ostatnich 3 dni przed włączeniem do badania. Oczekiwanie, że pacjent będzie potrzebował sterydów w dawkach >10 mg/dobę prednizonu lub ekwiwalentu w ciągu najbliższych 3 miesięcy. Uwaga: Leczenie sterydami podczas badania będzie dozwolone w przypadku leczenia obrzęku mózgu lub innych stanów zagrażających życiu.
5. Aktywne zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (tj. liczba CD4 poniżej normy) lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (tj. wykrywalny poziom DNA wirusa zapalenia wątroby typu B lub RNA wirusa zapalenia wątroby typu C) lub aktywne zakażenia wymagające doustnych lub dożylnych antybiotyków lub może wywołać ciężką chorobę.
6. Klinicznie istotne choroby autoimmunologiczne, które mogą mieć wpływ na ocenę bezpieczeństwa i skuteczności szczepionki (z wyjątkiem klinicznie stabilnych chorób tarczycy w trakcie leczenia i bielactwa).
7. Immunosupresja niezwiązana z wcześniejszym leczeniem nowotworu złośliwego. Każdy stan chorobowy, który wymaga przewlekłego ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego, w tym przewlekłego stosowania kortykosteroidów (z wyjątkiem fizjologicznych dawek podtrzymujących/zastępczych), metotreksatu, takrolimusu lub innych leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia, w tym między innymi immunosupresja związana z przeszczepem narządu.
8. Pacjenci po wcześniejszym przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych/po wcześniejszym alloprzeszczepie narządu.
9. Każdy stan, który w ocenie badacza może uniemożliwić przestrzeganie procedur badania.
10. Pacjenci z zaburzeniami krzepnięcia lub jakimkolwiek zaburzeniem krzepnięcia krwi, u których przeciwwskazane jest wstrzyknięcie domięśniowe lub pobranie krwi.
11. Historia zapalenia mięśnia sercowego lub zapalenia osierdzia w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub historia zapalenia mięśnia sercowego lub zapalenia osierdzia po szczepieniu przeciwko COVID-19.
12. Wcześniejsze szczepienie mRNA (np. SARS-CoV2) lub żywe atenuowane szczepionki w ciągu 1 miesiąca przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, inne szczepionki w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

13. Poważna choroba lub stan, który zdaniem Badacza stwarza nadmierne ryzyko dla pacjenta podczas udziału w badaniu, w tym między innymi którekolwiek z poniższych:

    1. Klinicznie istotna choroba układu krążenia (zawał mięśnia sercowego lub udar w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niekontrolowana dławica piersiowa w ciągu ostatnich 3 miesięcy, rozpoznane lub podejrzewane klinicznie istotne komorowe zaburzenia rytmu, frakcja wyrzutowa <35%, incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze [ciśnienie krwi ≥180 mm Hg skurczowe i 110 mmHg rozkurczowe pomimo leków])
    2. Zastoinowa niewydolność serca klasy III do IV według New York Heart Association
    3. Objawowa choroba naczyń obwodowych
    4. Ciężka choroba płuc (np. ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc, zapalenie płuc lub śródmiąższowa choroba płuc)
    5. Niekontrolowana cukrzyca (powtarzające się epizody ciężkiej hipo- lub hiperglikemii wymagające hospitalizacji)
    6. Ciężkie upośledzenie umysłowe/upośledzenie umysłowe, zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji powodujących niezdolność do zrozumienia świadomej zgody lub wpływających na współpracę pacjenta w badaniu
    7. Ciężka infekcja/stany zapalne
14. Historia innych nowotworów złośliwych (z wyjątkiem tych, które były odpowiednio leczone i nie miały nawrotu).
15. Wcześniejsza reakcja anafilaktyczna lub ciężka reakcja alergiczna na lek lub szczepionkę skomponowaną z LNP (np. Comirnaty lub Spikevax) lub znana alergia na jakikolwiek inny składnik CVGBM (np. PEG).
16. Alergia na antybiotyki aminoglikozydowe lub ß-laktamowe.
17. Ciąża lub karmienie piersią.
18. Wcześniejszy (w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania) lub równoczesny udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym dotyczącym badanego produktu, leku lub schematu leczenia. Powinno upłynąć co najmniej 30 dni przed pierwszym leczeniem badanym produktem (wyjątki mogą być rozpatrywane indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z dyrektorem medycznym CureVac).