Säkerhet och tolerabilitet av CVGBM hos vuxna med nyligen diagnostiserat MGMT-ometylerat glioblastom eller astrocytom

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bekräftat, nydiagnostiserat GBM (CNS WHO Grade 4) och IDH-vildtypastrocytom med en molekylär signatur av "ometylerad" GBM.
2. Specifik HLA-genotyp.
3. Brutto total eller partiell resektion (dvs. ≥50 % av tumörvolymen resekerad).
4. Efter att ha avslutat strålbehandling med eller utan kemoterapi efter operationen minst 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas. Patienterna måste ha återhämtat sig från alla strålbehandlings- eller kemoterapirelaterade biverkningar till ≤ grad 1 (med undantag för ALC och WBC enligt behörighetskriterierna). Förbehandling (och samtidig behandling) med TTFields-terapi för GBM är tillåten.
5. Ålder ≥18 år.
6. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70%.
7. Förväntad livslängd >6 månader.
8. Absolut lymfocytantal (ALC) >0,5 x109/L.
9. Varje patient måste frivilligt underteckna och datera ett formulär för informerat samtycke (ICF) som godkänts av en oberoende etisk kommitté (IEC), innan någon förhandsscreening, screening eller studiespecifika procedurer påbörjas. Obs: Patienterna kommer att underteckna en separat ICF för att tillåta förscreening/HLA-genotypning.

10. Kvinnliga patienter som är postmenopausala (ingen menstruation under minst 12 månader före screeningbesöket), eller kirurgiskt sterila (bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller hysterektomi).

    Kvinnor i fertil ålder måste:

    1. Ta ett negativt serumgraviditetstest med en känslighet på minst 25mIU/ml inom 10 till 14 dagar, och inom 24 timmar innan studiebehandlingen påbörjas ett negativt uringraviditetstest.
    2. Gå med på pågående graviditetstest under studien.

    3. Använd effektiv preventivmedel minst 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas till 30 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen. Effektiva metoder för preventivmedel inkluderar:

       • kombinerat (östrogen- och gestageninnehållande) hormonellt preventivmedel i samband med hämning av ägglossning:

         • oral
         • intravaginalt
         • transdermalt

       • hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen i samband med hämning av ägglossning:

         • oral
         • injicerbar
         • implanterbar
       • spiral
       • intrauterint hormonfrisättande system
       • bilateral tubal ocklusion
       • vasektomerad partner + barriärmetod
       • sexuell avhållsamhet: Gå antingen med på att utöva sann abstinens, när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens (samlagsinterruptus), endast spermiedödande medel och amenorrémetoden (LAM) är inte acceptabla preventivmedel.

11. Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status postvasektomi), måste:

    1. Gå med på att utöva sann avhållsamhet, när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens (samlagsinterruptus), endast spermiedödande medel och LAM är inte acceptabla preventivmedel.
    2. Gå överens om att använda effektiv barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod (t.ex. kondom) och fram till 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen om deras partner är i fertil ålder, även om de har genomgått en framgångsrik vasektomi.

Exklusions kriterier:

1. Onormala (≥Grad 2 NCI-CTCAE v5.0) laboratorievärden för hematologi, lever- och njurfunktion (serumkreatinin). Följande värden gäller som uteslutningskriterier:

   1. Hemoglobin <10 g/dL (6,2 mmol/L)
   2. Antal vita blodkroppar (WBC) minskar (<2,5 x109/L)
   3. Minskad absolut neutrofilantal (ANC) <1,5 x109/L
   4. Blodplättsminskning <75 x109/L
   5. Bilirubin >1,5 x övre normalgräns (ULN enligt det utförande laboratoriets referensintervall), förutom för patienter med Gilberts syndrom
   6. Alaninaminotransferas (ALT) >3 x ULN
   7. Aspartataminotransferas (ASAT) >3 x ULN
   8. Gamma-glutamyltransferas (GGT) >2,5 x ULN
   9. Serumkreatinin ökade >1,5 x ULN
2. Tumörbiopsi endast utan total eller partiell resektion (dvs ≥ 50 % av tumörvolymen resekerad).
3. All tidigare terapi för GBM (förutom kirurgi, strålbehandling med eller utan kemoterapi (t.ex. temozolomid [TMZ]), TTFields och steroider) inklusive immunterapi.
4. Patient med stabila eller sjunkande steroidnivåer som överstiger 10 mg/dag prednison (eller motsvarande doser av andra steroider) under de senaste 3 dagarna före inskrivningen. Förväntning om att patienten kommer att behöva steroiddoser >10 mg/dag prednison eller motsvarande under de kommande 3 månaderna. Obs: Steroidbehandling under studien kommer att tillåtas för behandling av hjärnödem eller andra livshotande tillstånd.
5. Aktivt humant immunbristvirus (HIV)-infektion (dvs. CD4-tal under det normala intervallet) eller aktiv Hepatit B- eller C-infektion (dvs. detekterbara nivåer av Hepatit B-DNA eller Hepatit C-RNA), eller aktiva infektioner som kräver orala eller intravenösa antibiotika eller att kan orsaka en allvarlig sjukdom.
6. Kliniskt relevanta autoimmuna sjukdomar som kan påverka bedömningen av vaccinets säkerhet och effekt (med undantag för kliniskt stabila sköldkörtelsjukdomar under medicinering och vitiligo).
7. Immunsuppression, inte relaterad till tidigare behandling för malignitet. Alla medicinska tillstånd som kräver kronisk systemisk immunsuppressiv behandling inklusive kroniska kortikosteroider (förutom fysiologiska underhålls-/ersättningsdoser), metotrexat, takrolimus eller andra immunsuppressiva medel inom 28 dagar efter behandlingsstart, inklusive, men inte begränsat, till organtransplantationsrelaterad immunsuppression.
8. Patienter med tidigare hematopoetisk stamcellstransplantation/tidigare organallotransplantat.
9. Varje villkor som enligt utredarens bedömning sannolikt hindrar efterlevnaden av studieprocedurer.
10. Patienter med nedsatt koagulation eller någon blödningsrubbning hos vilka en intramuskulär injektion eller blodtagning är kontraindicerad.
11. Historik av myokardit eller perikardit under de senaste 3 månaderna eller historia av myokardit eller perikardit efter covid-19-vaccination.
12. Tidigare mRNA-vaccination (t.ex. SARS-CoV2) eller levande försvagad vaccination inom 1 månad innan studiebehandlingsstart, andra vacciner inom 2 veckor innan studiebehandlingsstart.

13. Allvarlig sjukdom eller tillstånd som enligt utredaren utgör en onödig risk för patienten vid deltagande i prövningen, inklusive, men inte begränsat till, något av följande:

    1. Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom (hjärtinfarkt eller stroke inom de senaste 6 månaderna, okontrollerad angina inom de senaste 3 månaderna, diagnostiserade eller misstänkta kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier, ejektionsfraktion <35 %, cerebrovaskulär händelse inom de senaste 6 månaderna, okontrollerad hypertoni [blodtryck ≥180 mm Hg systoliskt och 110 mmHg diastoliskt trots medicinering])
    2. New York Heart Association klass III till IV kronisk hjärtsvikt
    3. Symtomatisk perifer kärlsjukdom
    4. Allvarlig lungsjukdom (t.ex. svår kronisk obstruktiv lungsjukdom, pneumonit eller interstitiell lungsjukdom)
    5. Okontrollerad diabetes (upprepade episoder av allvarlig hypo- eller hyperglykemi som kräver sjukhusvistelse)
    6. Svår psykisk utvecklingsstörning/funktionsnedsättning, psykiatriska tillstånd eller missbruk som leder till oförmåga att förstå informerat samtycke eller påverkar patientens samarbete i studien
    7. Svår infektion/inflammatoriska tillstånd
14. Andra maligniteter i anamnesen (förutom de som har behandlats adekvat och inte har haft något återfall).
15. Tidigare anafylaktisk eller allvarlig allergisk reaktion mot ett LNP-formulerat läkemedel eller vaccin (t.ex. Comirnaty eller Spikevax) eller känd allergi mot någon annan komponent i CVGBM (t.ex. PEG).
16. Allergi mot aminoglykosid eller ß-laktamantibiotika.
17. Gravid eller ammar.
18. Före (inom 30 dagar före studieregistrering) eller samtidigt deltagande i en annan interventionell klinisk prövning som studerar en prövningsprodukt, läkemedel eller behandlingsregim. Minst 30 dagar bör ha gått före den första studiebehandlingen med prövningsprodukten (undantag kan övervägas från fall till fall efter samråd med CureVac Medical Director).