Sikkerhet og tolerabilitet av CVGBM hos voksne med nylig diagnostisert MGMT-umetylert glioblastom eller astrocytom

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk bekreftet, nylig diagnostisert GBM (CNS WHO Grade 4) og IDH-villtypeastrocytom med en molekylær signatur av "umetylert" GBM.
2. Spesifikk HLA-genotype.
3. Brutto total eller delvis reseksjon (dvs. ≥50 % av tumorvolum reseksjonert).
4. Etter å ha fullført strålebehandling med eller uten kjemoterapi etter operasjonen minst 2 uker før studiebehandlingsstart. Pasienter må ha kommet seg etter eventuelle strålebehandlings- eller kjemoterapirelaterte bivirkninger til ≤ grad 1 (med unntak av ALC og WBC i henhold til kvalifikasjonskriteriene). Forbehandling (og samtidig behandling) med TTFields-behandling for GBM er tillatt.
5. Alder ≥18 år.
6. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70 %.
7. Forventet levealder >6 måneder.
8. Absolutt antall lymfocytter (ALC) >0,5 x109/L.
9. Hver pasient må frivillig signere og datere et informert samtykkeskjema (ICF) godkjent av en uavhengig etisk komité (IEC), før oppstart av noen forhåndsscreening, screening eller studiespesifikke prosedyrer. Merk: Pasienter vil signere en egen ICF for å tillate forhåndsscreening/HLA-genotyping.

10. Kvinnelige pasienter som er postmenopausale (ingen menstruasjon i minst 12 måneder før screeningbesøket), eller kirurgisk sterile (bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller hysterektomi).

    Kvinner i fertil alder må:

    1. Ta en negativ serumgraviditetstest med en sensitivitet på minst 25mIU/ml innen 10 til 14 dager, og innen 24 timer før start av studiebehandlingen en negativ uringraviditetstest.
    2. Godta pågående graviditetstesting under studien.

    3. Bruk effektiv prevensjon minst 28 dager før start av studiebehandling til 30 dager etter siste dose av studiebehandling. Effektive metoder for prevensjon inkluderer:

       • kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning:

         • muntlig
         • intravaginalt
         • transdermal

       • hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning:

         • muntlig
         • injiserbar
         • implanterbar
       • intrauterin enhet
       • intrauterint hormonfrigjørende system
       • bilateral tubal okklusjon
       • vasektomert partner + barrieremetode
       • seksuell avholdenhet: Enten samtykke til å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske metoder, etter eggløsning) og abstinens (coitus interruptus), kun sæddrepende midler og laktasjonsamenoré-metoden (LAM) er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

11. Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status postvasektomi), må:

    1. Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinens (coitus interruptus), kun spermicider og LAM er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
    2. Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden (f.eks. kondom) og frem til 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen hvis partneren er i fertil alder, selv om de har hatt en vellykket vasektomi.

Ekskluderingskriterier:

1. Unormale (≥Grade 2 NCI-CTCAE v5.0) laboratorieverdier for hematologi, lever- og nyrefunksjon (serumkreatinin). Følgende verdier gjelder som ekskluderingskriterier:

   1. Hemoglobin <10 g/dL (6,2 mmol/L)
   2. Nedgang i antall hvite blodlegemer (<2,5 x109/L)
   3. Absolutt nøytrofiltall (ANC) reduksjon <1,5 x109/L
   4. Blodplate-nedgang <75 x109/L
   5. Bilirubin >1,5 x øvre normalgrense (ULN i henhold til laboratoriets referanseområde), bortsett fra pasienter med Gilberts syndrom
   6. Alaninaminotransferase (ALT) >3 x ULN
   7. Aspartataminotransferase (AST) >3 x ULN
   8. Gamma glutamyltransferase (GGT) >2,5 x ULN
   9. Serumkreatinin økte >1,5 x ULN
2. Tumorbiopsi kun uten total eller delvis reseksjon (dvs. ≥50 % av tumorvolum reseksjonert).
3. Enhver tidligere behandling for GBM (unntatt kirurgi, strålebehandling med eller uten kjemoterapi (f.eks. temozolomid [TMZ]), TTFields og steroider) inkludert immunterapi.
4. Pasient med stabile eller synkende steroidnivåer som overstiger 10 mg/dag prednison (eller tilsvarende doser av andre steroider) i løpet av de siste 3 dagene før registrering. Forventning om at pasienten vil trenge steroiddoser >10 mg/dag prednison eller tilsvarende i løpet av de neste 3 månedene. Merk: Steroidbehandling under studien vil være tillatt for behandling av hjerneødem eller andre livstruende tilstander.
5. Aktiv infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) (dvs. CD4-tall under normalområdet) eller aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon (dvs. påvisbare nivåer av hepatitt B DNA eller hepatitt C RNA), eller aktive infeksjoner som krever orale eller intravenøse antibiotika eller som kan forårsake en alvorlig sykdom.
6. Klinisk relevante autoimmune sykdommer som kan påvirke vurderingen av vaksinesikkerhet og effekt (med unntak av klinisk stabile skjoldbruskkjertelsykdommer under medisinering og vitiligo).
7. Immunsuppresjon, ikke relatert til tidligere behandling for malignitet. Enhver medisinsk tilstand som krever kronisk systemisk immunsuppressiv behandling, inkludert kroniske kortikosteroider (unntatt fysiologiske vedlikeholds-/erstatningsdoser), metotreksat, takrolimus eller andre immunsuppressive midler innen 28 dager etter behandlingsstart, inkludert, men ikke begrenset, til organtransplantasjonsrelatert immunsuppresjon.
8. Pasienter med tidligere hematopoetisk stamcelletransplantasjon/forutgående organallograft.
9. Enhver tilstand som etter etterforskerens vurdering sannsynligvis vil forhindre overholdelse av studieprosedyrer.
10. Pasienter med nedsatt koagulasjon eller en hvilken som helst blødningsforstyrrelse hvor en intramuskulær injeksjon eller blodprøve er kontraindisert.
11. Anamnese med myokarditt eller perikarditt i løpet av de siste 3 månedene eller historie med myokarditt eller perikarditt etter covid-19-vaksinasjon.
12. Tidligere mRNA-vaksinasjon (f.eks. SARS-CoV2) eller levende svekket vaksinasjon innen 1 måned før studiebehandlingsstart, andre vaksiner innen 2 uker før studiebehandlingsstart.

13. Alvorlig sykdom eller tilstand som ifølge etterforskeren utgjør en unødig risiko for pasienten ved deltakelse i forsøket, inkludert, men ikke begrenset til, ett av følgende:

    1. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (hjerteinfarkt eller hjerneslag i løpet av de siste 6 månedene, ukontrollert angina i løpet av de siste 3 månedene, diagnostisert eller mistenkt klinisk signifikant ventrikulær arytmi, ejeksjonsfraksjon <35 %, cerebrovaskulær hendelse innen siste 6 måneder, ukontrollert hypertensjon [blodtrykk ≥180 mm Hg systolisk og 110 mmHg diastolisk til tross for medisinering])
    2. New York Heart Association klasse III til IV kongestiv hjertesvikt
    3. Symptomatisk perifer vaskulær sykdom
    4. Alvorlig lungesykdom (f.eks. alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom, pneumonitt eller interstitiell lungesykdom)
    5. Ukontrollert diabetes (gjentatte episoder med alvorlig hypo- eller hyperglykemi som krever sykehusinnleggelse)
    6. Alvorlig psykisk utviklingshemming/svekkelse, psykiatriske tilstander eller rusmisbruk som resulterer i manglende evne til å forstå informert samtykke eller påvirker pasientens samarbeid i studien
    7. Alvorlig infeksjon/betennelsestilstand
14. Anamnese med andre maligniteter (bortsett fra de som har blitt tilstrekkelig behandlet og ikke har hatt tilbakefall).
15. Tidligere anafylaktisk eller alvorlig allergisk reaksjon på et LNP-formulert medikament eller vaksine (f.eks. Comirnaty eller Spikevax) eller kjent allergi mot en hvilken som helst annen komponent av CVGBM (f.eks. PEG).
16. Allergi mot aminoglykosid eller ß-laktam antibiotika.
17. Gravid eller ammende.
18. Før (innen 30 dager før studieregistrering) eller samtidig deltakelse i en annen intervensjonell klinisk studie som studerer et undersøkelsesprodukt, medikament eller behandlingsregime. Det bør ha gått minst 30 dager før den første studiebehandlingen med undersøkelsesproduktet (unntak kan vurderes fra sak til sak etter konsultasjon med CureVacs medisinske direktør).