Sicherheit und Verträglichkeit von CVGBM bei Erwachsenen mit neu diagnostiziertem MGMT-unmethyliertem Glioblastom oder Astrozytom

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigtes, neu diagnostiziertes GBM (ZNS WHO Grad 4) und IDH-Wildtyp-Astrozytom mit einer molekularen Signatur von „unmethyliertem“ GBM.
2. Spezifischer HLA-Genotyp.
3. Grobe Gesamt- oder Teilresektion (d. h. ≥ 50 % des Tumorvolumens reseziert).
4. Abschluss der Strahlentherapie mit oder ohne Chemotherapie nach der Operation mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Die Patienten müssen sich von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Strahlentherapie oder Chemotherapie bis zum Grad ≤ 1 erholt haben (mit Ausnahme von ALC und WBC gemäß den Zulassungskriterien). Eine Vorbehandlung (und Begleitbehandlung) mit der TTFields-Therapie gegen GBM ist zulässig.
5. Alter ≥18 Jahre.
6. Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥70 %.
7. Lebenserwartung >6 Monate.
8. Absolute Lymphozytenzahl (ALC) > 0,5 x 109/l.
9. Jeder Patient muss freiwillig eine von einer unabhängigen Ethikkommission (IEC) genehmigte Einverständniserklärung (ICF) unterzeichnen und datieren, bevor Voruntersuchungen, Screenings oder studienspezifische Verfahren eingeleitet werden. Hinweis: Patienten müssen eine separate ICF unterzeichnen, um ein Vorscreening/HLA-Genotypisierung zu ermöglichen.

10. Patientinnen nach der Menopause (mindestens 12 Monate vor dem Screening-Besuch keine Menstruation) oder chirurgisch steril (bilaterale Tubenligatur, bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie).

    Frauen im gebärfähigen Alter müssen:

    1. Führen Sie innerhalb von 10 bis 14 Tagen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml und innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Urin-Schwangerschaftstest durch.
    2. Stimmen Sie den fortlaufenden Schwangerschaftstests während der Studie zu.

    3. Wenden Sie mindestens 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung und bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine wirksame Empfängnisverhütung an. Zu den wirksamen Methoden der Empfängnisverhütung gehören:

       • kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung mit Hemmung des Eisprungs:

         • Oral
         • intravaginal
         • transdermal

       • Hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen und Hemmung des Eisprungs:

         • Oral
         • injizierbar
         • implantierbar
       • Intrauterinpessar
       • intrauterines Hormonfreisetzungssystem
       • beidseitiger Tubenverschluss
       • Vasektomie Partner + Barriere-Methode
       • Sexuelle Abstinenz: Entweder Sie stimmen einer echten Abstinenz zu, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden) und Entzug (Coitus interruptus), ausschließlich Spermizide und Laktationsamenorrhoe-Methode (LAM) sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

11. Männliche Patienten müssen, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert sind (d. h. Status nach Vasektomie),:

    1. Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden) und Entzug (Coitus interruptus), ausschließliche Spermizide und LAM sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
    2. Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis zu 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine wirksame Barriere-Kontrazeption anzuwenden (z. B. Kondom), wenn der Partner im gebärfähigen Alter ist, auch wenn er eine erfolgreiche Vasektomie hatte.

Ausschlusskriterien:

1. Abnormale (≥ Grad 2 NCI-CTCAE v5.0) Laborwerte für Hämatologie, Leber- und Nierenfunktion (Serumkreatinin). Als Ausschlusskriterien gelten folgende Werte:

   1. Hämoglobin <10 g/dl (6,2 mmol/l)
   2. Abnahme der Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) (<2,5 x 109/l)
   3. Abnahme der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) um < 1,5 x 109/l
   4. Abnahme der Thrombozytenzahl <75 x109/l
   5. Bilirubin >1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN gemäß dem Referenzbereich des durchführenden Labors), außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom
   6. Alaninaminotransferase (ALT) >3 x ULN
   7. Aspartataminotransferase (AST) >3 x ULN
   8. Gamma-Glutamyltransferase (GGT) >2,5 x ULN
   9. Serumkreatinin stieg um mehr als das 1,5-fache des ULN
2. Nur Tumorbiopsie ohne grobe Gesamt- oder Teilresektion (d. h. ≥ 50 % des Tumorvolumens reseziert).
3. Jede vorherige Therapie für GBM (außer Operation, Strahlentherapie mit oder ohne Chemotherapie (z. B. Temozolomid [TMZ]), TTFields und Steroide), einschließlich Immuntherapie.
4. Patient mit stabilen oder sinkenden Steroidspiegeln von mehr als 10 mg/Tag Prednison (oder äquivalenten Dosen anderer Steroide) während der letzten 3 Tage vor der Einschreibung. Erwartung, dass der Patient in den nächsten 3 Monaten Steroiddosen > 10 mg/Tag Prednison oder ein Äquivalent benötigen wird. Hinweis: Eine Steroidbehandlung während der Studie ist zur Behandlung von Hirnödemen oder anderen lebensbedrohlichen Erkrankungen zulässig.
5. Aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (d. h. CD4-Anzahl unter dem Normalbereich) oder aktive Hepatitis-B- oder C-Infektion (d. h. nachweisbare Mengen an Hepatitis-B-DNA oder Hepatitis-C-RNA) oder aktive Infektionen, die orale oder intravenöse Antibiotika oder ähnliches erfordern kann eine schwere Krankheit verursachen.
6. Klinisch relevante Autoimmunerkrankungen, die Einfluss auf die Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit des Impfstoffs haben könnten (mit Ausnahme klinisch stabiler Schilddrüsenerkrankungen unter Medikamenteneinnahme und Vitiligo).
7. Immunsuppression, nicht im Zusammenhang mit einer vorherigen Behandlung einer bösartigen Erkrankung. Jeder medizinische Zustand, der eine chronische systemische immunsuppressive Therapie erfordert, einschließlich chronischer Kortikosteroide (außer physiologischen Erhaltungs-/Ersatzdosen), Methotrexat, Tacrolimus oder anderen immunsuppressiven Mitteln innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Immunsuppression im Zusammenhang mit Organtransplantationen.
8. Patienten mit vorheriger hämatopoetischer Stammzelltransplantation/vorheriger Organtransplantation.
9. Jede Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfers die Einhaltung der Studienverfahren wahrscheinlich verhindert.
10. Patienten mit eingeschränkter Gerinnung oder einer Blutgerinnungsstörung, bei denen eine intramuskuläre Injektion oder Blutentnahme kontraindiziert ist.
11. Vorgeschichte einer Myokarditis oder Perikarditis innerhalb der letzten 3 Monate oder Vorgeschichte einer Myokarditis oder Perikarditis nach der COVID-19-Impfung.
12. Vorherige mRNA-Impfung (z. B. SARS-CoV2) oder abgeschwächte Lebendimpfung innerhalb eines Monats vor Beginn der Studienbehandlung, andere Impfungen innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.

13. Schwerwiegende Krankheit oder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes ein unangemessenes Risiko für den Patienten bei der Teilnahme an der Studie darstellt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, eine der folgenden:

    1. Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung (Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb der letzten 6 Monate, unkontrollierte Angina pectoris innerhalb der letzten 3 Monate, diagnostizierte oder vermutete klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien, Ejektionsfraktion <35 %, zerebrovaskuläres Ereignis innerhalb der letzten 6 Monate, unkontrollierte Hypertonie [Blutdruck ≥ 180 mm Hg systolisch und 110 mmHg diastolisch trotz Medikamenten])
    2. Herzinsuffizienz der Klassen III bis IV der New York Heart Association
    3. Symptomatische periphere Gefäßerkrankung
    4. Schwere Lungenerkrankung (z. B. schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung)
    5. Unkontrollierter Diabetes (wiederholte Episoden schwerer Hypo- oder Hyperglykämie, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern)
    6. Schwere geistige Behinderung/Beeinträchtigung, psychiatrische Erkrankungen oder Drogenmissbrauch, die dazu führen, dass die Einwilligung nach Aufklärung nicht verstanden werden kann oder die Mitarbeit des Patienten an der Studie beeinträchtigt wird
    7. Schwere Infektion/Entzündungszustände
14. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen (mit Ausnahme derjenigen, die ausreichend behandelt wurden und kein Wiederauftreten hatten).
15. Frühere anaphylaktische oder schwere allergische Reaktion auf ein mit LNP formuliertes Medikament oder einen Impfstoff (z. B. Comirnaty oder Spikevax) oder bekannte Allergie gegen einen anderen Bestandteil von CVGBM (z. B. PEG).
16. Allergie gegen Aminoglykoside oder ß-Lactam-Antibiotika.
17. Schwanger oder stillend.
18. Vorherige (innerhalb von 30 Tagen vor Studieneinschreibung) oder gleichzeitige Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie, in der ein Prüfprodukt, ein Arzneimittel oder ein Behandlungsschema untersucht wird. Vor der ersten Studienbehandlung mit dem Prüfpräparat sollten mindestens 30 Tage vergangen sein (Ausnahmen können im Einzelfall nach Rücksprache mit dem medizinischen Direktor von CureVac geprüft werden).