Sicurezza e tollerabilità del CVGBM negli adulti con glioblastoma o astrocitoma non metilato MGMT di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

1. GBM istologicamente confermato, di nuova diagnosi (CNS WHO Grado 4) e astrocitoma IDH-wildtype con una firma molecolare di GBM "non metilato".
2. Genotipo HLA specifico.
3. Resezione lorda totale o parziale (cioè ≥50% del volume tumorale resecato).
4. Aver completato la radioterapia con o senza chemioterapia post-operatoria almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto collaterale correlato alla radioterapia o alla chemioterapia a ≤ Grado 1 (ad eccezione di ALC e WBC come da criteri di ammissibilità). È consentito il pretrattamento (e il trattamento concomitante) con la terapia TTFields per GBM.
5. Età ≥18 anni.
6. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70%.
7. Aspettativa di vita >6 mesi.
8. Conta linfocitaria assoluta (ALC) >0,5 x109/L.
9. Ogni paziente deve volontariamente firmare e datare un modulo di consenso informato (ICF) approvato da un Comitato etico indipendente (IEC), prima dell'inizio di qualsiasi procedura di pre-screening, screening o specifica dello studio. Nota: i pazienti firmeranno un ICF separato per consentire la pre-screening/genotipizzazione HLA.

10. Pazienti di sesso femminile in post-menopausa (senza mestruazioni per almeno 12 mesi prima della visita di screening) o chirurgicamente sterili (legatura bilaterale delle tube, ovariectomia bilaterale o isterectomia).

    Le donne in età fertile devono:

    1. Avere un test di gravidanza su siero negativo con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL entro 10-14 giorni ed entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento in studio un test di gravidanza su urina negativo.
    2. Accettare test di gravidanza in corso durante lo studio.

    3. Utilizzare una contraccezione efficace almeno 28 giorni prima di iniziare il trattamento in studio fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Metodi efficaci di controllo delle nascite includono:

       • contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione:

         • orale
         • intravaginale
         • transdermico

       • Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione:

         • orale
         • iniettabile
         • impiantabile
       • dispositivo intrauterino
       • sistema intrauterino di rilascio degli ormoni
       • occlusione tubarica bilaterale
       • partner vasectomizzato + metodo di barriera
       • astinenza sessuale: accettare di praticare una vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza (coitus interruptus), i soli spermicidi e il metodo dell'amenorrea da allattamento (LAM) non sono metodi contraccettivi accettabili.

11. I pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato postvasectomia), devono:

    1. Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza (coitus interruptus), i soli spermicidi e il LAM non sono metodi contraccettivi accettabili.
    2. Accetta di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio (ad es. Preservativo) e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio se il loro partner è in età fertile, anche se hanno avuto successo una vasectomia.

Criteri di esclusione:

1. Valori di laboratorio anormali (≥ Grado 2 NCI-CTCAE v5.0) per ematologia, funzionalità epatica e renale (creatinina sierica). I seguenti valori valgono come criteri di esclusione:

   1. Emoglobina <10 g/dL (6,2 mmol/L)
   2. Diminuzione della conta dei globuli bianchi (WBC) (<2,5 x109/L)
   3. Diminuzione della conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1,5 x109/L
   4. Diminuzione della conta piastrinica <75 x109/L
   5. Bilirubina > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN secondo l'intervallo di riferimento del laboratorio di esecuzione), ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert
   6. Alanina aminotransferasi (ALT) >3 x ULN
   7. Aspartato aminotransferasi (AST) >3 x ULN
   8. Gamma glutamiltransferasi (GGT) >2,5 x ULN
   9. La creatinina sierica è aumentata > 1,5 x ULN
2. Solo biopsia del tumore senza resezione totale o parziale (cioè ≥50% del volume del tumore resecato).
3. Qualsiasi precedente terapia per GBM (eccetto chirurgia, radioterapia con o senza chemioterapia (ad esempio, temozolomide [TMZ]), TTFields e steroidi) inclusa l'immunoterapia.
4. Pazienti con livelli di steroidi stabili o in diminuzione superiori a 10 mg/die di prednisone (o dosi equivalenti di altri steroidi) negli ultimi 3 giorni prima dell'arruolamento. Aspettativa che il paziente avrà bisogno di dosi di steroidi > 10 mg/die di prednisone o equivalente durante i prossimi 3 mesi. Nota: il trattamento con steroidi durante lo studio sarà consentito per il trattamento dell'edema cerebrale o di altre condizioni potenzialmente letali.
5. Infezione attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (ossia, conta dei CD4 al di sotto del range normale) o infezione attiva da epatite B o C (ossia livelli rilevabili di DNA dell'epatite B o RNA dell'epatite C), o infezioni attive che richiedono antibiotici per via orale o endovenosa o che può causare una grave malattia.
6. Malattie autoimmuni clinicamente rilevanti che potrebbero influire sulla valutazione della sicurezza e dell'efficacia del vaccino (ad eccezione delle malattie della tiroide clinicamente stabili sotto terapia e della vitiligine).
7. Immunosoppressione, non correlata a precedente trattamento per tumori maligni. Qualsiasi condizione medica che richieda una terapia immunosoppressiva sistemica cronica inclusi corticosteroidi cronici (ad eccezione delle dosi fisiologiche di mantenimento/sostituzione), metotrexato, tacrolimus o qualsiasi altro agente immunosoppressore entro 28 giorni dall'inizio del trattamento, inclusa, ma non limitata, l'immunosoppressione correlata al trapianto di organi.
8. Pazienti con precedente trapianto di cellule staminali ematopoietiche/precedente allotrapianto di organo.
9. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe impedire il rispetto delle procedure dello studio.
10. Pazienti con compromissione della coagulazione o qualsiasi disturbo della coagulazione nei quali è controindicata un'iniezione intramuscolare o un prelievo di sangue.
11. Storia di miocardite o pericardite negli ultimi 3 mesi o storia di miocardite o pericardite dopo la vaccinazione COVID-19.
12. Precedente vaccinazione mRNA (ad es. SARS-CoV2) o vaccinazione vivo attenuata entro 1 mese prima dell'inizio del trattamento in studio, altri vaccini entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

13. Malattia o condizione grave, che secondo lo sperimentatore rappresenta un rischio eccessivo per il paziente durante la partecipazione allo studio, incluso, ma non limitato a, uno dei seguenti:

    1. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (infarto del miocardio o ictus negli ultimi 6 mesi, angina non controllata negli ultimi 3 mesi, aritmie ventricolari clinicamente significative diagnosticate o sospette, frazione di eiezione <35%, evento cerebrovascolare negli ultimi 6 mesi, ipertensione non controllata [pressione arteriosa ≥180 mm Hg sistolico e 110 mmHg diastolico nonostante i farmaci])
    2. Insufficienza cardiaca congestizia di classe da III a IV della New York Heart Association
    3. Malattia vascolare periferica sintomatica
    4. Malattia polmonare grave (p. es., malattia polmonare cronica ostruttiva grave, polmonite o malattia polmonare interstiziale)
    5. Diabete non controllato (episodi ripetuti di grave ipo- o iperglicemia che richiedono il ricovero in ospedale)
    6. Ritardo/menomazione mentale grave, condizioni psichiatriche o abuso di sostanze che comportano l'incapacità di comprendere il consenso informato o influenzano la collaborazione del paziente allo studio
    7. Grave infezione/condizioni infiammatorie
14. Storia di altri tumori maligni (ad eccezione di quelli che sono stati adeguatamente trattati e non hanno avuto recidive).
15. Precedenti reazioni allergiche anafilattiche o gravi a un farmaco o vaccino formulato con LNP (ad es. Comirnaty o Spikevax) o allergia nota a qualsiasi altro componente di CVGBM (ad es. PEG).
16. Allergia agli antibiotici aminoglicosidici o ß-lattamici.
17. Incinta o allattamento.
18. Partecipazione precedente (entro 30 giorni prima dell'iscrizione allo studio) o concomitante a un'altra sperimentazione clinica interventistica che studia un prodotto sperimentale, un farmaco o un regime di trattamento. Devono essere trascorsi almeno 30 giorni prima del primo trattamento in studio con il prodotto sperimentale (le eccezioni possono essere prese in considerazione caso per caso dopo aver consultato il direttore medico di CureVac).