Sikkerhed og tolerabilitet af CVGBM hos voksne med nyligt diagnosticeret MGMT-umethyleret glioblastom eller astrocytom

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet, nyligt diagnosticeret GBM (CNS WHO Grade 4) og IDH-vildtype astrocytom med en molekylær signatur af "umethyleret" GBM.
2. Specifik HLA genotype.
3. Total eller delvis resektion (dvs. ≥50 % af tumorvolumen resektion).
4. Efter at have afsluttet strålebehandling med eller uden kemoterapi efter operationen mindst 2 uger før påbegyndelse af studiebehandlingen. Patienterne skal være kommet sig fra eventuelle strålebehandlings- eller kemoterapirelaterede bivirkninger til ≤ grad 1 (med undtagelse af ALC og WBC i henhold til berettigelseskriterierne). Forbehandling (og samtidig behandling) med TTFields-terapi for GBM er tilladt.
5. Alder ≥18 år.
6. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70%.
7. Forventet levetid >6 måneder.
8. Absolut lymfocyttal (ALC) >0,5 x109/L.
9. Hver patient skal frivilligt underskrive og datere en informeret samtykkeformular (ICF), der er godkendt af en uafhængig etisk komité (IEC), før påbegyndelse af enhver præ-screening, screening eller undersøgelsesspecifikke procedurer. Bemærk: Patienter vil underskrive en separat ICF for at tillade præ-screening/HLA-genotypebestemmelse.

10. Kvindelige patienter, der er postmenopausale (ingen menstruation i mindst 12 måneder før screeningsbesøget), eller kirurgisk sterile (bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller hysterektomi).

    Kvinder i den fødedygtige alder skal:

    1. Få en negativ serumgraviditetstest med en følsomhed på mindst 25mIU/ml inden for 10 til 14 dage, og inden for 24 timer før start af undersøgelsesbehandlingen en negativ uringraviditetstest.
    2. Accepter igangværende graviditetstest under undersøgelsen.

    3. Brug effektiv prævention mindst 28 dage før start af undersøgelsesbehandling til 30 dage efter sidste dosis af undersøgelsesbehandling. Effektive præventionsmetoder omfatter:

       • kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning:

         • mundtlig
         • intravaginalt
         • transdermal

       • hormonel prævention, der kun indeholder gestagen, forbundet med hæmning af ægløsning:

         • mundtlig
         • injicerbar
         • implanterbar
       • intrauterin enhed
       • intrauterint hormonfrigørende system
       • bilateral tubal okklusion
       • vasektomiseret partner + barrieremetode
       • seksuel afholdenhed: Enten enig i at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ovulation metoder) og abstinenser (coitus interruptus), kun sæddræbende midler og lactational amenoré metode (LAM) er ikke acceptable præventionsmetoder.

11. Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status postvasektomi), skal:

    1. Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ovulation metoder) og abstinenser (coitus interruptus), kun sæddræbende midler og LAM er ikke acceptable præventionsmetoder.
    2. Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden (f.eks. kondom) og frem til 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen, hvis deres partner er i den fødedygtige alder, selvom de har haft en vellykket vasektomi.

Ekskluderingskriterier:

1. Unormale (≥Grade 2 NCI-CTCAE v5.0) laboratorieværdier for hæmatologi, lever- og nyrefunktion (serumkreatinin). Følgende værdier gælder som ekskluderingskriterier:

   1. Hæmoglobin <10 g/dL (6,2 mmol/L)
   2. Fald i antallet af hvide blodlegemer (<2,5 x109/L)
   3. Fald i absolut neutrofiltal (ANC) <1,5 x109/L
   4. Fald i blodpladetal <75 x109/L
   5. Bilirubin >1,5 x øvre normalgrænse (ULN i henhold til det udførende laboratoriums referenceområde), undtagen for patienter med Gilberts syndrom
   6. Alaninaminotransferase (ALT) >3 x ULN
   7. Aspartataminotransferase (AST) >3 x ULN
   8. Gamma glutamyltransferase (GGT) >2,5 x ULN
   9. Serumkreatinin steg >1,5 x ULN
2. Tumorbiopsi kun uden total eller delvis resektion (dvs. ≥ 50 % af tumorvolumen resektion).
3. Enhver tidligere behandling for GBM (undtagen kirurgi, strålebehandling med eller uden kemoterapi (f.eks. temozolomid [TMZ]), TTFields og steroider) inklusive immunterapi.
4. Patient med stabile eller faldende steroidniveauer, der overstiger 10 mg/dag prednison (eller tilsvarende doser af andre steroider) i løbet af de sidste 3 dage før indskrivning. Forventning om, at patienten vil have behov for steroiddoser >10 mg/dag prednison eller tilsvarende i løbet af de næste 3 måneder. Bemærk: Steroidbehandling under undersøgelsen vil være tilladt til behandling af cerebralt ødem eller andre livstruende tilstande.
5. Aktiv human immundefektvirus (HIV)-infektion (dvs. CD4-tal under normalområdet) eller aktiv Hepatitis B- eller C-infektion (dvs. påviselige niveauer af Hepatitis B-DNA eller Hepatitis C-RNA) eller aktive infektioner, der kræver orale eller intravenøse antibiotika, eller kan forårsage en alvorlig sygdom.
6. Klinisk relevante autoimmune sygdomme, der kan påvirke vurderingen af ​​vaccinens sikkerhed og effektivitet (med undtagelse af klinisk stabile skjoldbruskkirtelsygdomme under medicinering og vitiligo).
7. Immunsuppression, ikke relateret til tidligere behandling for malignitet. Enhver medicinsk tilstand, der kræver kronisk systemisk immunsuppressiv behandling, inklusive kroniske kortikosteroider (undtagen fysiologiske vedligeholdelses-/erstatningsdoser), methotrexat, tacrolimus eller andre immunsuppressive midler inden for 28 dage efter behandlingsstart, inklusive, men ikke begrænset til organtransplantationsrelateret immunsuppression.
8. Patienter med tidligere hæmatopoietisk stamcelletransplantation/forudgående organallotransplantation.
9. Enhver betingelse, der efter efterforskerens vurdering sandsynligvis vil forhindre overholdelse af undersøgelsesprocedurer.
10. Patienter med nedsat koagulation eller en hvilken som helst blødningsforstyrrelse, hvor en intramuskulær injektion eller blodudtagning er kontraindiceret.
11. Anamnese med myocarditis eller pericarditis inden for de sidste 3 måneder eller historie med myocarditis eller pericarditis efter COVID-19-vaccination.
12. Tidligere mRNA-vaccination (f.eks. SARS-CoV2) eller levende svækket vaccination inden for 1 måned før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, andre vacciner inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

13. Alvorlig sygdom eller tilstand, som ifølge Investigator udgør en unødig risiko for patienten ved deltagelse i forsøget, herunder, men ikke begrænset til, et af følgende:

    1. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for de sidste 6 måneder, ukontrolleret angina inden for de sidste 3 måneder, diagnosticeret eller formodet klinisk signifikante ventrikulære arytmier, ejektionsfraktion <35 %, cerebrovaskulær hændelse inden for de sidste 6 måneder, ukontrolleret hypertension [blodtryk ≥180 mm Hg systolisk og 110 mmHg diastolisk trods medicin])
    2. New York Heart Association klasse III til IV kongestiv hjertesvigt
    3. Symptomatisk perifer vaskulær sygdom
    4. Alvorlig lungesygdom (f.eks. svær kronisk obstruktiv lungesygdom, pneumonitis eller interstitiel lungesygdom)
    5. Ukontrolleret diabetes (gentagne episoder af alvorlig hypo- eller hyperglykæmi, der kræver indlæggelse)
    6. Alvorlig mental retardering/svækkelse, psykiatriske tilstande eller stofmisbrug, der resulterer i manglende evne til at forstå informeret samtykke eller påvirker patientens samarbejde i undersøgelsen
    7. Alvorlig infektion/betændelsestilstande
14. Anamnese med andre maligniteter (undtagen dem, der er blevet tilstrækkeligt behandlet og ikke har haft tilbagefald).
15. Tidligere anafylaktisk eller alvorlig allergisk reaktion på et LNP-formuleret lægemiddel eller vaccine (f.eks. Comirnaty eller Spikevax) eller kendt allergi over for enhver anden komponent af CVGBM (f.eks. PEG).
16. Allergi over for aminoglykosid eller ß-lactam antibiotika.
17. Gravid eller ammende.
18. Før (inden for 30 dage før tilmelding til studiet) eller samtidig deltagelse i et andet interventionelt klinisk forsøg, der studerer et forsøgsprodukt, lægemiddel eller behandlingsregime. Der skulle være gået mindst 30 dage før den første undersøgelsesbehandling med forsøgsproduktet (undtagelser kan overvejes fra sag til sag efter konsultation med CureVac Medical Director).