Bezpečnost a snášenlivost CVGBM u dospělých s nově diagnostikovaným MGMT-nemetylovaným glioblastomem nebo astrocytomem

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený, nově diagnostikovaný GBM (CNS WHO Grade 4) a astrocytom divokého typu IDH s molekulárním podpisem „nemetylovaného“ GBM.
2. Specifický genotyp HLA.
3. Hrubá celková nebo částečná resekce (tj. resekce ≥ 50 % objemu nádoru).
4. Absolvování radioterapie s chemoterapií nebo bez ní po operaci alespoň 2 týdny před zahájením studijní léčby. Pacienti se musí zotavit z jakýchkoli vedlejších účinků souvisejících s radioterapií nebo chemoterapií do ≤ 1. stupně (s výjimkou ALC a WBC podle kritérií způsobilosti). Předběžná léčba (a současná léčba) terapií TTFields pro GBM je povolena.
5. Věk ≥18 let.
6. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70 %.
7. Předpokládaná délka života > 6 měsíců.
8. Absolutní počet lymfocytů (ALC) >0,5 x 109/l.
9. Každý pacient musí dobrovolně podepsat a datovat formulář informovaného souhlasu (ICF) schválený nezávislou etickou komisí (IEC) před zahájením jakéhokoli předběžného screeningu, screeningu nebo postupů specifických pro studii. Poznámka: Pacienti podepíší samostatný ICF, aby bylo možné provést předběžné vyšetření/HLA genotypizaci.

10. Pacientky, které jsou po menopauze (bez menstruace alespoň 12 měsíců před screeningovou návštěvou) nebo chirurgicky sterilní (bilaterální tubární ligace, bilaterální ooforektomie nebo hysterektomie).

    Ženy ve fertilním věku musí:

    1. Proveďte negativní těhotenský test v séru s citlivostí alespoň 25 mIU/ml během 10 až 14 dnů a do 24 hodin před zahájením studijní léčby negativní těhotenský test z moči.
    2. Souhlaste s probíhajícími těhotenskými testy během studie.

    3. Používejte účinnou antikoncepci alespoň 28 dní před zahájením studijní léčby až do 30 dní po poslední dávce studijní léčby. Mezi účinné metody antikoncepce patří:

       • kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace:

         • ústní
         • intravaginální
         • transdermální

       • Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace:

         • ústní
         • injekční
         • implantovatelný
       • nitroděložní tělísko
       • nitroděložní systém uvolňující hormony
       • bilaterální tubární okluze
       • vasektomie partner + bariérová metoda
       • sexuální abstinence: Buď souhlasíte s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení (coitus interruptus), pouze spermicidy a metoda laktační amenorey (LAM) nejsou přijatelné metody antikoncepce.

11. Pacienti mužského pohlaví, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav postvasektomie), musí:

    1. Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení (coitus interruptus), pouze spermicidy a LAM nejsou přijatelné metody antikoncepce.
    2. Souhlasíte s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého období léčby ve studii (např. kondom) a až 3 měsíce po poslední dávce léčby ve studii, pokud je jejich partnerka v plodném věku, i když měla úspěšnou vasektomii.

Kritéria vyloučení:

1. Abnormální (≥2. stupeň NCI-CTCAE v5.0) laboratorní hodnoty pro hematologii, jaterní a renální funkce (sérový kreatinin). Jako kritéria vyloučení platí následující hodnoty:

   1. Hemoglobin <10 g/dl (6,2 mmol/l)
   2. Snížení počtu bílých krvinek (WBC) (<2,5 x 109/l)
   3. Pokles absolutního počtu neutrofilů (ANC) <1,5 x 109/l
   4. Pokles počtu krevních destiček <75 x 109/l
   5. Bilirubin >1,5 x horní hranice normálu (ULN podle referenčního rozmezí provádějící laboratoře), s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem
   6. Alaninaminotransferáza (ALT) >3 x ULN
   7. Aspartátaminotransferáza (AST) >3 x ULN
   8. Gama glutamyltransferáza (GGT) >2,5 x ULN
   9. Sérový kreatinin se zvýšil >1,5 x ULN
2. Biopsie nádoru pouze bez celkové nebo částečné resekce (tj. resekováno ≥ 50 % objemu nádoru).
3. Jakákoli předchozí terapie GBM (kromě chirurgického zákroku, radioterapie s chemoterapií nebo bez chemoterapie (např. temozolomid [TMZ]), TTFields a steroidy) včetně imunoterapie.
4. Pacient se stabilními nebo klesajícími hladinami steroidů přesahujícími 10 mg/den prednisonu (nebo ekvivalentních dávek jiných steroidů) během posledních 3 dnů před zařazením do studie. Očekávání, že pacient bude během následujících 3 měsíců potřebovat dávky steroidů >10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent. Poznámka: Léčba steroidy během studie bude povolena pro léčbu mozkového edému nebo jiných život ohrožujících stavů.
5. Aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (tj. počet CD4 pod normálním rozmezím) nebo aktivní infekce hepatitidy B nebo C (tj. detekovatelné hladiny DNA hepatitidy B nebo RNA hepatitidy C) nebo aktivní infekce vyžadující perorální nebo intravenózní antibiotika nebo takové může způsobit těžké onemocnění.
6. Klinicky relevantní autoimunitní onemocnění, která by mohla ovlivnit hodnocení bezpečnosti a účinnosti vakcíny (s výjimkou klinicky stabilních onemocnění štítné žlázy při medikaci a vitiliga).
7. Imunosuprese, která nesouvisí s předchozí léčbou malignity. Jakýkoli zdravotní stav, který vyžaduje chronickou systémovou imunosupresivní léčbu včetně chronických kortikosteroidů (kromě fyziologických udržovacích/náhradních dávek), metotrexátu, takrolimu nebo jakýchkoli jiných imunosupresivních látek do 28 dnů od zahájení léčby, včetně, ale bez omezení, imunosuprese související s transplantací orgánů.
8. Pacienti s předchozí transplantací hematopoetických kmenových buněk/předchozím orgánovým aloštěpem.
9. Jakákoli podmínka, která podle úsudku zkoušejícího pravděpodobně zabrání souladu s postupy studie.
10. Pacienti s poruchou koagulace nebo jakoukoli poruchou krvácivosti, u kterých je intramuskulární injekce nebo odběr krve kontraindikován.
11. Anamnéza myokarditidy nebo perikarditidy během posledních 3 měsíců nebo anamnéza myokarditidy nebo perikarditidy po očkování proti COVID-19.
12. Předchozí vakcinace mRNA (např. SARS-CoV2) nebo živá atenuovaná vakcinace během 1 měsíce před zahájením studijní léčby, jiné vakcíny během 2 týdnů před zahájením studijní léčby.

13. Závažné onemocnění nebo stav, který podle zkoušejícího představuje pro pacienta nepřiměřené riziko při účasti ve studii, včetně, ale nejen, některé z následujících:

    1. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění (infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda během posledních 6 měsíců, nekontrolovaná angina pectoris během posledních 3 měsíců, diagnostikované nebo suspektní klinicky významné ventrikulární arytmie, ejekční frakce <35 %, cerebrovaskulární příhoda během posledních 6 měsíců, nekontrolovaná hypertenze [krevní tlak ≥180 mm Hg systolický a 110 mmHg diastolický navzdory medikaci])
    2. Městnavé srdeční selhání třídy III až IV podle New York Heart Association
    3. Symptomatické onemocnění periferních cév
    4. Závažné plicní onemocnění (např. těžká chronická obstrukční plicní nemoc, pneumonitida nebo intersticiální plicní onemocnění)
    5. Nekontrolovaný diabetes (opakované epizody těžké hypo- nebo hyperglykémie vyžadující hospitalizaci)
    6. Těžká mentální retardace/poškození, psychiatrické stavy nebo zneužívání návykových látek vedoucí k neschopnosti porozumět informovanému souhlasu nebo ovlivňující spolupráci pacienta ve studii
    7. Závažné infekční/zánětlivé stavy
14. Anamnéza jiných malignit (kromě těch, které byly adekvátně léčeny a u kterých nedošlo k recidivě).
15. Předchozí anafylaktická nebo závažná alergická reakce na LNP formulovaný lék nebo vakcínu (např. Comirnaty nebo Spikevax) nebo známá alergie na jakoukoli jinou složku CVGBM (např. PEG).
16. Alergie na aminoglykosidová nebo ß-laktamová antibiotika.
17. Těhotné nebo kojící.
18. Předchozí (do 30 dnů před zařazením do studie) nebo současná účast v jiné intervenční klinické studii studující hodnocený produkt, lék nebo léčebný režim. Před první studijní léčbou hodnoceným přípravkem by mělo uplynout alespoň 30 dní (výjimky mohou být zváženy případ od případu po konzultaci s CureVac Medical Director).