CVGBM:n turvallisuus ja siedettävyys aikuisilla, joilla on äskettäin diagnosoitu MGMT-metyloitumaton glioblastooma tai astrosytooma

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti vahvistettu, äskettäin diagnosoitu GBM (CNS WHO Grade 4) ja IDH-villityypin astrosytooma, jossa on "metyloitumaton" GBM.
2. Spesifinen HLA-genotyyppi.
3. Kokonais- tai osittainen resektio (eli ≥ 50 % resektioidusta kasvaimen tilavuudesta).
4. Leikkauksen jälkeinen sädehoito kemoterapialla tai ilman sitä vähintään 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Potilaiden on oltava toipuneet kaikista sädehoitoon tai kemoterapiaan liittyvistä sivuvaikutuksista ≤ asteeseen 1 (poikkeuksena ALC ja WBC kelpoisuuskriteerien mukaisesti). GBM:n esikäsittely (ja samanaikainen hoito) TTFields-hoidolla on sallittua.
5. Ikä ≥18 vuotta.
6. Karnofskyn suorituskykytila ​​(KPS) ≥70 %.
7. Elinajanodote > 6 kuukautta.
8. Absoluuttinen lymfosyyttien määrä (ALC) >0,5 x 109/l.
9. Jokaisen potilaan on vapaaehtoisesti allekirjoitettava ja päivättävä tietoon perustuva suostumuslomake (ICF), jonka on hyväksynyt riippumaton eettinen komitea (IEC) ennen esiseulonnan, seulonnan tai tutkimuskohtaisten toimenpiteiden aloittamista. Huomautus: Potilaat allekirjoittavat erillisen ICF:n esiseulonnan/HLA-genotyypityksen mahdollistamiseksi.

10. Naispotilaat, jotka ovat postmenopausaalisilla (ei kuukautisia vähintään 12 kuukauteen ennen seulontakäyntiä) tai kirurgisesti steriilejä (kahdenpuoleinen munanjohtimien ligaation, molemminpuolisen munanjohtimen poisto tai kohdunpoisto).

    Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee:

    1. Negatiivinen seerumin raskaustesti, jonka herkkyys on vähintään 25 mIU/ml, 10–14 päivän sisällä, ja 24 tunnin sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista virtsan raskaustesti on negatiivinen.
    2. Hyväksy jatkuva raskaustesti tutkimuksen aikana.

    3. Käytä tehokasta ehkäisyä vähintään 28 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista ja 30 päivää viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

       • Yhdistelmä (estrogeenia ja progestogeenia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon:

         • oraalinen
         • intravaginaalinen
         • ihon läpi

       • pelkkää progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon:

         • oraalinen
         • ruiskeena
         • implantoitava
       • kohdunsisäinen laite
       • kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä
       • kahdenvälinen munanjohtimen tukos
       • kumppani vasektomia + estemenetelmä
       • Seksuaalinen raittius: joko suostut harjoittamaan todellista pidättymistä, kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus (coitus interruptus), vain siittiöiden torjunta-aineet ja laktaatiomenorreamenetelmä (LAM) eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

11. Miespotilaiden, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli tila postvasektomia), on:

    1. Suostu harjoittelemaan todellista pidättymistä, kun se on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. Jaksottainen pidätys (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus (coitus interruptus), vain siittiöiden torjunta-aineet ja LAM eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
    2. Sovitaan käyttävänsä tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan (esim. kondomi) ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen, jos hänen kumppaninsa on hedelmällisessä iässä, vaikka hänelle olisi tehty onnistunut vasektomia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Epänormaalit (≥ Grade 2 NCI-CTCAE v5.0) laboratorioarvot hematologiassa, maksassa ja munuaisten toiminnassa (seerumin kreatiniini). Seuraavat arvot ovat voimassa poissulkemiskriteereinä:

   1. Hemoglobiini <10 g/dl (6,2 mmol/l)
   2. Valkosolujen (WBC) määrän lasku (<2,5 x 109/l)
   3. Absoluuttisen neutrofiilien määrän (ANC) lasku <1,5 x 109/l
   4. Trombosyyttimäärän lasku <75 x 109/l
   5. Bilirubiini > 1,5 x normaalin yläraja (ULN suorittavan laboratorion vertailualueen mukaan), paitsi potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä
   6. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 3 x ULN
   7. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) > 3 x ULN
   8. Gammaglutamyylitransferaasi (GGT) > 2,5 x ULN
   9. Seerumin kreatiniini nousi > 1,5 x ULN
2. Kasvainbiopsia vain ilman kokonaista tai osittaista resektiota (eli ≥ 50 % resektoidusta kasvaimen tilavuudesta).
3. Mikä tahansa aikaisempi GBM-hoito (paitsi leikkaus, sädehoito kemoterapialla tai ilman (esim. temotsolomidi [TMZ]), TTFields ja steroidit), mukaan lukien immunoterapia.
4. Potilas, jonka steroiditasot ovat vakaat tai laskevat yli 10 mg/vrk prednisonia (tai vastaavia annoksia muita steroideja) viimeisten 3 päivän aikana ennen ilmoittautumista. Odotus, että potilas tarvitsee steroidiannoksia >10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa seuraavien 3 kuukauden aikana. Huomautus: Steroidihoito tutkimuksen aikana on sallittu aivoturvotuksen tai muiden hengenvaarallisten tilojen hoidossa.
5. Aktiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio (eli CD4-määrät alle normaalin alueen) tai aktiivinen hepatiitti B- tai C -infektio (eli havaittavissa oleva hepatiitti B DNA:n tai hepatiitti C RNA:n taso) tai aktiiviset infektiot, jotka vaativat oraalista tai suonensisäistä antibiootteja tai voi aiheuttaa vakavan sairauden.
6. Kliinisesti merkitykselliset autoimmuunisairaudet, jotka voivat vaikuttaa rokotteen turvallisuuden ja tehon arviointiin (poikkeuksena kliinisesti vakaat kilpirauhassairaudet lääkityksen alaisena ja vitiligo).
7. Immunosuppressio, joka ei liity aiempaan pahanlaatuiseen hoitoon. Mikä tahansa sairaus, joka vaatii kroonista systeemistä immunosuppressiivista hoitoa, mukaan lukien krooniset kortikosteroidit (lukuun ottamatta fysiologisia ylläpito-/korvausannoksia), metotreksaattia, takrolimuusia tai muita immunosuppressiivisia aineita 28 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, elinsiirtoon liittyvä immunosuppressio.
8. Potilaat, joille on tehty hematopoieettinen kantasolusiirto/aiempi elinsiirrännäinen.
9. Mikä tahansa ehto, joka tutkijan arvion mukaan todennäköisesti estää tutkimusmenettelyjen noudattamisen.
10. Potilaat, joilla on heikentynyt hyytymishäiriö tai mikä tahansa verenvuotohäiriö, joille lihaksensisäinen injektio tai verenotto on vasta-aiheinen.
11. Sydänlihastulehdus tai perikardiitti viimeisten 3 kuukauden aikana tai sydänlihastulehdus tai perikardiitti COVID-19-rokotuksen jälkeen.
12. Aiempi mRNA-rokotus (esim. SARS-CoV2) tai elävä heikennetty rokotus kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, muut rokotteet 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

13. Vakava sairaus tai tila, joka tutkijan mukaan aiheuttaa kohtuuttoman riskin potilaalle osallistuessaan tutkimukseen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jokin seuraavista:

    1. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (sydäninfarkti tai aivohalvaus viimeisen 6 kuukauden aikana, hallitsematon angina pectoris viimeisen 3 kuukauden aikana, diagnosoitu tai epäilty kliinisesti merkittävä kammiorytmi, ejektiofraktio <35%, aivoverisuonitapahtuma viimeisen 6 kuukauden aikana, hallitsematon verenpaine [verenpaine ≥180 mm Systolinen Hg ja diastolinen 110 mmHg lääkityksestä huolimatta])
    2. New York Heart Associationin luokan III–IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
    3. Oireinen perifeerinen verisuonisairaus
    4. Vaikea keuhkosairaus (esim. vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, keuhkotulehdus tai interstitiaalinen keuhkosairaus)
    5. Hallitsematon diabetes (toistuvat vakavan hypo- tai hyperglykemian jaksot, jotka vaativat sairaalahoitoa)
    6. Vaikea henkinen jälkeenjääneisyys/vammaisuus, psykiatriset sairaudet tai päihteiden väärinkäyttö, joka johtaa kyvyttömyyteen ymmärtää tietoista suostumusta tai vaikuttaa potilaan yhteistyöhön tutkimuksessa
    7. Vaikeat infektiot/tulehdukset
14. Muiden pahanlaatuisten kasvainten historia (paitsi ne, jotka on hoidettu asianmukaisesti ja jotka eivät ole uusiutuneet).
15. Aiempi anafylaktinen tai vakava allerginen reaktio LNP-formuloidulle lääkkeelle tai rokotteelle (esim. Comirnaty tai Spikevax) tai tunnettu allergia jollekin muulle CVGBM:n komponentille (esim. PEG).
16. Allergia aminoglykosidille tai ß-laktaamiantibiooteille.
17. Raskaana oleva tai imettävä.
18. Aiempi (30 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista) tai samanaikainen osallistuminen toiseen interventiotutkimukseen, jossa tutkitaan tutkimustuotetta, lääkettä tai hoito-ohjelmaa. Vähintään 30 päivää on oltava kulunut ennen ensimmäistä tutkimushoitoa tutkimustuotteella (poikkeuksia voidaan harkita tapauskohtaisesti sen jälkeen, kun on kuultu CureVac Medical Directoria).