Veiligheid en verdraagbaarheid van CVGBM bij volwassenen met nieuw gediagnosticeerd MGMT-ongemethyleerd glioblastoom of astrocytoom

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigd, nieuw gediagnosticeerd GBM (CNS WHO Graad 4) en IDH-wildtype astrocytoom met een moleculaire signatuur van "ongemethyleerd" GBM.
2. Specifiek HLA-genotype.
3. Bruto totale of gedeeltelijke resectie (d.w.z. ≥50% van het tumorvolume gereseceerd).
4. Radiotherapie met of zonder chemotherapie na de operatie hebben voltooid, ten minste 2 weken voor aanvang van de studiebehandeling. Patiënten moeten hersteld zijn van eventuele radiotherapie- of chemotherapie-gerelateerde bijwerkingen tot ≤ graad 1 (met uitzondering van ALC en WBC volgens de geschiktheidscriteria). Voorbehandeling (en gelijktijdige behandeling) met TTFields-therapie voor GBM is toegestaan.
5. Leeftijd ≥18 jaar.
6. Karnofsky-prestatiestatus (KPS) ≥70%.
7. Levensverwachting >6 maanden.
8. Absoluut aantal lymfocyten (ALC) >0,5 x109/L.
9. Elke patiënt moet vrijwillig een formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) ondertekenen en dateren dat is goedgekeurd door een onafhankelijke ethische commissie (IEC), voorafgaand aan de start van prescreening-, screening- of studiespecifieke procedures. Opmerking: Patiënten ondertekenen een afzonderlijke ICF om prescreening/HLA-genotypering mogelijk te maken.

10. Vrouwelijke patiënten die postmenopauzaal zijn (minstens 12 maanden vóór het screeningsbezoek geen menstruatie) of chirurgisch steriel zijn (bilaterale afbinding van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).

    Vrouwtjes in de vruchtbare leeftijd moeten:

    1. Een negatieve serumzwangerschapstest hebben met een gevoeligheid van ten minste 25mIU/ml binnen 10 tot 14 dagen, en binnen 24 uur voorafgaand aan het starten van de onderzoeksbehandeling een negatieve urinezwangerschapstest.
    2. Ga akkoord met voortdurende zwangerschapstesten tijdens het onderzoek.

    3. Gebruik effectieve anticonceptie van ten minste 28 dagen voor aanvang van de studiebehandeling tot 30 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling. Effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

       • gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie:

         • oraal
         • intravaginaal
         • transdermaal

       • hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie:

         • oraal
         • injecteerbaar
         • implanteerbaar
       • spiraaltje
       • intra-uterien hormoonafgevend systeem
       • bilaterale occlusie van de eileiders
       • gesteriliseerde partner + barrièremethode
       • seksuele onthouding: ofwel stemt u ermee in om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding (coïtus interruptus), alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe-methode (LAM) zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

11. Mannelijke patiënten, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), moeten:

    1. Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding (coïtus interruptus), alleen zaaddodende middelen en LAM zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
    2. Stem ermee in om effectieve barrière-anticonceptie toe te passen gedurende de gehele studiebehandelingsperiode (bijv. condoom) en tot 3 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling als hun partner in de vruchtbare leeftijd is, zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan.

Uitsluitingscriteria:

1. Abnormale (≥graad 2 NCI-CTCAE v5.0) laboratoriumwaarden voor hematologie, lever- en nierfunctie (serumcreatinine). De volgende waarden gelden als uitsluitingscriteria:

   1. Hemoglobine <10 g/dl (6,2 mmol/l)
   2. Daling aantal witte bloedcellen (WBC) (<2,5 x109/L)
   3. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) afname <1,5 x109/L
   4. Afname aantal bloedplaatjes <75 x109/L
   5. Bilirubine >1,5 x bovengrens van normaal (ULN volgens het referentiebereik van het uitvoerende laboratorium), behalve voor patiënten met het syndroom van Gilbert
   6. Alanine-aminotransferase (ALAT) >3 x ULN
   7. Aspartaataminotransferase (AST) >3 x ULN
   8. Gammaglutamyltransferase (GGT) >2,5 x ULN
   9. Serumcreatinine verhoogd >1,5 x ULN
2. Alleen tumorbiopsie zonder grove totale of gedeeltelijke resectie (d.w.z. ≥50% van het tumorvolume gereseceerd).
3. Elke eerdere behandeling voor GBM (behalve chirurgie, radiotherapie met of zonder chemotherapie (bijv. temozolomide [TMZ]), TTFields en steroïden) inclusief immunotherapie.
4. Patiënt op stabiele of afnemende steroïdenspiegels van meer dan 10 mg/dag prednison (of equivalente doses van andere steroïden) gedurende de laatste 3 dagen voorafgaand aan inschrijving. Verwachting dat de patiënt gedurende de komende 3 maanden steroïde doses >10 mg/dag prednison of equivalent nodig zal hebben. Opmerking: behandeling met steroïden tijdens het onderzoek is toegestaan ​​voor de behandeling van hersenoedeem of andere levensbedreigende aandoeningen.
5. Actieve infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (d.w.z. CD4-telling onder het normale bereik) of actieve hepatitis B- of C-infectie (d.w.z. detecteerbare niveaus van Hepatitis B-DNA of Hepatitis C-RNA), of actieve infecties die orale of intraveneuze antibiotica vereisen of die kan een ernstige ziekte veroorzaken.
6. Klinisch relevante auto-immuunziekten die van invloed kunnen zijn op de beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van vaccins (met uitzondering van klinisch stabiele schildklieraandoeningen onder medicatie en vitiligo).
7. Immunosuppressie, niet gerelateerd aan eerdere behandeling voor maligniteit. Elke medische aandoening die chronische systemische immunosuppressieve therapie vereist, waaronder chronische corticosteroïden (behalve fysiologische onderhouds-/vervangingsdoses), methotrexaat, tacrolimus of andere immunosuppressieve middelen binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling, inclusief maar niet beperkt tot orgaantransplantatie-gerelateerde immunosuppressie.
8. Patiënten met eerdere hematopoëtische stamceltransplantatie/eerder orgaantransplantaat.
9. Elke omstandigheid die naar het oordeel van de onderzoeker de naleving van de onderzoeksprocedures waarschijnlijk in de weg staat.
10. Patiënten met een gestoorde stolling of een bloedingsstoornis bij wie een intramusculaire injectie of bloedafname gecontra-indiceerd is.
11. Voorgeschiedenis van myocarditis of pericarditis in de afgelopen 3 maanden of voorgeschiedenis van myocarditis of pericarditis na COVID-19-vaccinatie.
12. Eerdere mRNA-vaccinatie (bijv. SARS-CoV2) of levende verzwakte vaccinatie binnen 1 maand voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, andere vaccins binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

13. Ernstige ziekte of aandoening die volgens de onderzoeker een onnodig risico vormt voor de patiënt bij deelname aan het onderzoek, met inbegrip van, maar niet beperkt tot, een van de volgende:

    1. Klinisch significante cardiovasculaire ziekte (myocardinfarct of beroerte in de afgelopen 6 maanden, ongecontroleerde angina pectoris in de afgelopen 3 maanden, gediagnosticeerde of vermoede klinisch significante ventriculaire aritmieën, ejectiefractie <35%, cerebrovasculair voorval in de afgelopen 6 maanden, ongecontroleerde hypertensie [bloeddruk ≥180 mm Hg systolisch en 110 mmHg diastolisch ondanks medicatie])
    2. New York Heart Association Klasse III tot IV congestief hartfalen
    3. Symptomatische perifere vasculaire ziekte
    4. Ernstige longziekte (bijv. ernstige chronische obstructieve longziekte, pneumonitis of interstitiële longziekte)
    5. Ongecontroleerde diabetes (herhaalde episodes van ernstige hypo- of hyperglykemie waarvoor ziekenhuisopname nodig is)
    6. Ernstige mentale retardatie/beperking, psychiatrische aandoeningen of middelenmisbruik, resulterend in het onvermogen om geïnformeerde toestemming te begrijpen of de medewerking van de patiënt aan het onderzoek te beïnvloeden
    7. Ernstige infectie / ontstekingsaandoeningen
14. Geschiedenis van andere maligniteiten (behalve die welke adequaat zijn behandeld en geen recidief hebben gehad).
15. Eerdere anafylactische of ernstige allergische reactie op een met LNP geformuleerd geneesmiddel of vaccin (bijv. Comirnaty of Spikevax) of bekende allergie voor een ander bestanddeel van CVGBM (bijv. PEG).
16. Allergie voor aminoglycoside- of ß-lactam-antibiotica.
17. Zwanger of borstvoeding.
18. Voorafgaande (binnen 30 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving) of gelijktijdige deelname aan een andere interventionele klinische studie waarin een onderzoeksproduct, geneesmiddel of behandelingsregime wordt bestudeerd. Er moeten ten minste 30 dagen zijn verstreken voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling met het onderzoeksproduct (uitzonderingen kunnen per geval worden overwogen na overleg met de medisch directeur van CureVac).