Segurança e tolerabilidade de CVGBM em adultos com glioblastoma não metilado MGMT recentemente diagnosticado ou astrocitoma

Critério de inclusão:

1. GBM recém-diagnosticado histologicamente confirmado (CNS WHO Grau 4) e astrocitoma de tipo selvagem IDH com uma assinatura molecular de GBM "não metilado".
2. Genótipo HLA específico.
3. Ressecção total ou parcial bruta (ou seja, ≥50% do volume tumoral ressecado).
4. Ter completado radioterapia com ou sem quimioterapia pós-cirurgia pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. Os pacientes devem ter se recuperado de qualquer efeito colateral relacionado à radioterapia ou quimioterapia até ≤ Grau 1 (com exceção de ALC e WBC de acordo com os critérios de elegibilidade). O pré-tratamento (e tratamento concomitante) com a terapia TTFields para GBM é permitido.
5. Idade ≥18 anos.
6. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥70%.
7. Expectativa de vida > 6 meses.
8. Contagem absoluta de linfócitos (ALC) >0,5 x109/L.
9. Cada paciente deve assinar e datar voluntariamente um formulário de consentimento informado (TCLE) aprovado por um Comitê de Ética Independente (IEC), antes do início de qualquer pré-triagem, triagem ou procedimentos específicos do estudo. Observação: os pacientes assinarão um ICF separado para permitir a pré-triagem/genotipagem HLA.

10. Pacientes do sexo feminino na pós-menopausa (sem menstruação por pelo menos 12 meses antes da visita de triagem) ou cirurgicamente estéreis (laqueadura tubária bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia).

    As mulheres com potencial para engravidar devem:

    1. Ter um teste de gravidez sérico negativo com sensibilidade de pelo menos 25mIU/mL dentro de 10 a 14 dias, e dentro de 24 horas antes de iniciar o tratamento do estudo um teste de gravidez negativo na urina.
    2. Concordar com o teste de gravidez em andamento durante o estudo.

    3. Use contracepção eficaz pelo menos 28 dias antes de iniciar o tratamento do estudo até 30 dias após a última dose do tratamento do estudo. Métodos eficazes de controle de natalidade incluem:

       • contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação:

         • oral
         • intravaginal
         • transdérmico

       • contracepção hormonal apenas com progestágeno associada à inibição da ovulação:

         • oral
         • injetável
         • implantável
       • dispositivo intrauterino
       • sistema de liberação de hormônio intra-uterino
       • oclusão tubária bilateral
       • parceiro vasectomizado + método de barreira
       • abstinência sexual: Concordar em praticar a verdadeira abstinência, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e abstinência (coito interrompido), apenas espermicidas e método de amenorreia lactacional (LAM) não são métodos de contracepção aceitáveis.

11. Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), devem:

    1. Concordar em praticar a verdadeira abstinência, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e abstinência (coito interrompido), apenas espermicidas e LAM não são métodos contraceptivos aceitáveis.
    2. Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo (por exemplo, preservativo) e até 3 meses após a última dose do tratamento do estudo, se seu parceiro tiver potencial para engravidar, mesmo que tenha feito uma vasectomia bem-sucedida.

Critério de exclusão:

1. Valores laboratoriais anormais (≥Grau 2 NCI-CTCAE v5.0) para hematologia, função hepática e renal (creatinina sérica). Os seguintes valores se aplicam como critérios de exclusão:

   1. Hemoglobina <10 g/dL (6,2 mmol/L)
   2. Diminuição da contagem de glóbulos brancos (WBC) (<2,5 x109/L)
   3. Diminuição da contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1,5 x109/L
   4. Diminuição da contagem de plaquetas <75 x109/L
   5. Bilirrubina >1,5 x limite superior do normal (LSN de acordo com a faixa de referência do laboratório), exceto para pacientes com síndrome de Gilbert
   6. Alanina aminotransferase (ALT) >3 x LSN
   7. Aspartato aminotransferase (AST) >3 x LSN
   8. Gama glutamiltransferase (GGT) >2,5 x LSN
   9. Creatinina sérica aumentada >1,5 x LSN
2. Biópsia do tumor apenas sem ressecção total ou parcial grosseira (ou seja, ≥50% do volume do tumor ressecado).
3. Qualquer terapia anterior para GBM (exceto cirurgia, radioterapia com ou sem quimioterapia (por exemplo, temozolomida [TMZ]), TTFields e esteróides), incluindo imunoterapia.
4. Paciente com níveis de esteróides estáveis ​​ou decrescentes superiores a 10 mg/dia de prednisona (ou doses equivalentes de outros esteróides) durante os últimos 3 dias antes da inscrição. Expectativa de que o paciente precisará de doses de esteroides >10 mg/dia de prednisona ou equivalente durante os próximos 3 meses. Nota: O tratamento com esteróides durante o estudo será permitido para o tratamento de edema cerebral ou outras condições com risco de vida.
5. Infecção ativa pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (ou seja, contagem de CD4 abaixo da faixa normal) ou infecção ativa por hepatite B ou C (ou seja, níveis detectáveis ​​de DNA de hepatite B ou RNA de hepatite C), ou infecções ativas que requerem antibióticos orais ou intravenosos ou que pode causar uma doença grave.
6. Doenças autoimunes clinicamente relevantes que possam afetar a avaliação da segurança e eficácia da vacina (com exceção de doenças da tireoide clinicamente estáveis ​​sob medicação e vitiligo).
7. Imunossupressão, não relacionada a tratamento prévio para malignidade. Qualquer condição médica que requeira terapia imunossupressora sistêmica crônica, incluindo corticosteróides crônicos (exceto doses fisiológicas de manutenção/reposição), metotrexato, tacrolimus ou qualquer outro agente imunossupressor dentro de 28 dias após o início do tratamento, incluindo, entre outros, imunossupressão relacionada ao transplante de órgãos.
8. Pacientes com transplante prévio de células-tronco hematopoiéticas/aloenxerto de órgão prévio.
9. Qualquer condição que, no julgamento do Investigador, possa impedir a conformidade com os procedimentos do estudo.
10. Pacientes com problemas de coagulação ou qualquer distúrbio hemorrágico nos quais uma injeção intramuscular ou coleta de sangue é contra-indicada.
11. História de miocardite ou pericardite nos últimos 3 meses ou história de miocardite ou pericardite após vacinação contra COVID-19.
12. Vacinação anterior com mRNA (por exemplo, SARS-CoV2) ou vacinação viva atenuada dentro de 1 mês antes do início do tratamento do estudo, outras vacinas dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.

13. Doença ou condição grave que, de acordo com o Investigador, representa um risco indevido para o paciente ao participar do estudo, incluindo, entre outros, qualquer um dos seguintes:

    1. Doença cardiovascular clinicamente significativa (infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos últimos 6 meses, angina não controlada nos últimos 3 meses, diagnóstico ou suspeita de arritmias ventriculares clinicamente significativas, fração de ejeção <35%, evento cerebrovascular nos últimos 6 meses, hipertensão não controlada [pressão arterial ≥180 mm Hg sistólica e 110 mmHg diastólica apesar da medicação])
    2. Insuficiência cardíaca congestiva classe III a IV da New York Heart Association
    3. Doença vascular periférica sintomática
    4. Doença pulmonar grave (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica grave, pneumonite ou doença pulmonar intersticial)
    5. Diabetes não controlado (episódios repetidos de hipo ou hiperglicemia grave que requerem hospitalização)
    6. Retardo/deficiência mental grave, condições psiquiátricas ou abuso de substâncias, resultando em incapacidade de entender o consentimento informado ou afetando a cooperação do paciente no estudo
    7. Infecção grave/condições inflamatórias
14. História de outras doenças malignas (exceto aquelas que foram adequadamente tratadas e não tiveram recorrência).
15. Reação anafilática ou alérgica grave anterior a um medicamento ou vacina formulada com LNP (por exemplo, Comirnaty ou Spikevax) ou alergia conhecida a qualquer outro componente de CVGBM (por exemplo, PEG).
16. Alergia a antibióticos aminoglicosídeos ou ß-lactâmicos.
17. Grávida ou amamentando.
18. Participação anterior (dentro de 30 dias antes da inscrição no estudo) ou participação concomitante em outro ensaio clínico intervencionista estudando um produto experimental, medicamento ou regime de tratamento. Pelo menos 30 dias devem ter se passado antes do primeiro tratamento do estudo com o produto experimental (exceções podem ser consideradas caso a caso após consulta com o Diretor Médico da CureVac).