Innocuité et pharmacocinétique de doses uniques croissantes et de doses multiples croissantes de CS6253 chez des volontaires sains
Une étude de phase 1 randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo pour évaluer l'innocuité et la pharmacocinétique de doses uniques croissantes et de doses multiples croissantes de CS6253 chez des volontaires sains et chez des porteurs APOE4
- Phase 1A SAD : Cinq cohortes ou plus de 8 volontaires sains (VD) recevront une seule injection intraveineuse en bolus du médicament à l'étude ou du placebo. Les 4 premières cohortes seront exclusivement masculines. La dernière cohorte sera répétée avec la dose maximale sans danger des cohortes précédentes chez des sujets âgés sains (homme et femme en âge de procréer, > 50 ans)
- MAD de phase 1B : deux ou plusieurs cohortes de 8 VD masculins et féminins recevront plusieurs (4) injections intraveineuses en bolus du médicament à l'étude ou d'un placebo toutes les 72 heures.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo chez des porteurs de HV et d'APOE4.
Phase 1A Dose unique ascendante (SAD) : dans 5 cohortes séquentielles SAD ou plus de 8 (6 actifs : 2 placebo) HV, une seule injection de bolus intraveineux (CS6253 1, 2,4, 6 et 10 mg/kg ou placebo) sera administrée et PK, la sécurité et les biomarqueurs seront évalués. Les 4 premières cohortes comprendront uniquement des hommes. Dans la cinquième cohorte, 8 sujets (6 actifs : 2 placebo), hommes et femmes en âge de procréer et âgés d'au moins 50 ans, recevront du CS6253 à des doses égales ou inférieures à la dose maximale de SAD sans danger chez les HV.
Le LCR ne sera pas collecté dans les 2 premières cohortes SAD. Dans les cohortes suivantes, le LCR sera prélevé avant l'administration et plus de 24 heures après l'administration. Des cohortes supplémentaires peuvent être ajoutées si nécessaire et jugées sûres et appropriées par le Data Safety Monitoring Board (DSMB).
Phase 1B Multiple Ascending Dose (MAD) : Dans 2 cohortes MAD séquentielles ou plus de 8 (6 actifs : 2 placebo) hommes et femmes VD âgés d'au moins 50 ans en moyenne ≥ 3/sexe/cohorte ; ≥ 4 porteurs d'APOE4/cohorte recevront plusieurs injections de bolus IV. La cohorte 1 recevra CS6253 à 75 % de la dose maximale de SAD sûre chez les sujets âgés d'au moins 50 ans ou un placebo, et en l'absence d'événements indésirables émergents du traitement (TEAE), dans la cohorte 2 à 100 % de la dose maximale de SAD sûre ou un placebo seront administrés toutes les 72 heures x 4 doses et PK, la sécurité et les biomarqueurs seront évalués. La pharmacocinétique plasmatique sera évaluée après la première et la quatrième dose dans toutes les cohortes. Le LCR sera prélevé avant l'administration et sur 24 heures en même temps que la quatrième dose. Des cohortes de 8 sujets (6 actifs : 2 placebo) peuvent être ajoutées à des doses égales ou inférieures à la dose maximale de MAD sûre pour explorer plus avant l'exposition cérébrale au CS6253 et la dépendance pharmacodynamique (PD) à l'isoforme APOE4 et au sexe.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Première phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Madrid, Espagne, 28046
- La Paz University Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- HV masculins âgés d'au moins 18 ans.
a) Cohorte 5 uniquement : VD hommes et femmes âgés d'au moins 50 ans et si la femme est en âge de procréer, c'est-à-dire répondre à au moins un des critères suivants : stérilisation post-chirurgicale (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale ou ligature des trompes) ou post-ménopausique (aménorrhée depuis au moins 2 ans et une hormone folliculo-stimulante (FSH) sérique > 30 UI/L).
b) Si le sujet est un homme, doit être disposé à utiliser une contraception acceptable du jour 1 jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
- Le sujet a un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18 et 32 kg/m² (inclus).
- Le sujet est en assez bonne santé, tel que déterminé par les antécédents médicaux, l'examen physique et les tests de laboratoire clinique.
- Le sujet est disposé et capable de parler, lire et comprendre l'espagnol et de donner son consentement éclairé signé.
- Le sujet doit accepter de se soumettre à un cathétérisme lombaire et à un prélèvement de sang et de LCR (cohortes SAD 3-5 uniquement et cohortes MAD).
- Le sujet est disposé et capable de se conformer à tous les tests et exigences définis dans le protocole.
- Le sujet est disposé, réputé conforme et capable de rester à l'Unité de Recherche Clinique (CRU) pendant toute la durée de la période de confinement et de revenir pour toutes les visites ambulatoires.
MAD Phase 1B
Les critères d'éligibilité pour l'étude de phase 1B MAD sont les mêmes que ceux décrits pour la phase 1A SAD, avec les exceptions suivantes :
- Au moins 50 ans et une femme doit être en âge de procréer
- Connu pour avoir au moins 1 allèle APOE4 (homozygote ou hétérozygote). Remarque : ce critère s'applique en moyenne pour le MAD à au moins 4 sujets APOE4 par cohorte.
Critère d'exclusion:
Les sujets qui répondent à l'un des critères suivants ne seront pas inscrits:
- Le sujet présente des écarts cliniquement significatifs par rapport à la normale lors de l'examen physique, de l'ECG ou des tests de laboratoire clinique, tels que déterminés par l'investigateur.
- Le sujet présente un risque accru de saignement ou est traité avec des thérapies anticoagulantes comprenant, mais sans s'y limiter, l'aspirine, la coumarine, la warfarine et l'héparine.
- Le sujet a eu une maladie cliniquement significative dans les 30 jours suivant l'enregistrement, tel que déterminé par l'investigateur.
- Le sujet a des antécédents de maladie neurologique, hépatique, rénale, endocrinienne, cardiovasculaire, gastro-intestinale, pulmonaire ou métabolique importante.
- Antécédents de diabète sucré de type 2 ou d'hémoglobine A1c (HbA1c) > 7 %.
- Triglycérides à jeun > 400 mg/dL
- Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) < 30 mL/min/1,73 m2 (formule de Cockcroft-Gault)
- Le sujet a changé la fréquence ou la dose de médicaments chroniques au cours des 8 dernières semaines.
- Le sujet a des antécédents de toxicomanie ou un dépistage positif d'alcool ou de drogue dans l'urine lors du dépistage ou à l'enregistrement.
- Le sujet a un test positif à l'antigène de surface de l'hépatite B sérique ou au virus anti-hépatite C positif lors de la visite de dépistage.
- Avoir des résultats de test positifs ou des signes d'infection active par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 ou 2, ou l'hépatite B ou C.
- Le sujet a reçu un médicament expérimental dans les 30 jours suivant l'enregistrement.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Double
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: CS6253 Solution injectable
SAD : doses croissantes uniques : le dosage de la solution pour injection de CS6253, 50 mg/mL, sera basé sur le poids et fourni à partir de flacons à usage unique de 2 mL contenant environ 100 mg de CS6253 dans une solution saline tamponnée au phosphate (PBS) MAD : doses croissantes multiples (4x toutes les 72 heures) : le dosage de la solution injectable CS6253, 50 mg/mL, sera basé sur le poids et fourni à partir de flacons à usage unique de 2 mL contenant environ 100 mg de CS6253 dans une solution saline tamponnée au phosphate (PBS) |
Solution pour injection intraveineuse, 50mg CS6253/mL.
Flacons à usage unique contenant 100 mg de CS6253 (2 mL de concentration de 50 mg/mL)
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Comparateur placebo: Placebo
SAD et MAD : le contrôle placebo sera fourni à partir de flacons contenant du sérum physiologique pour injection en quantité égale à celle nécessaire pour le bras actif.
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Solution saline physiologique pour injection intra-veineuse
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Sécurité et tolérabilité du CS6253
Délai: SAD : Après l'administration et jusqu'à 72 heures après l'administration ; MAD : après administration jusqu'au jour 13 (72 heures après la dernière administration au jour 10)
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Tous les événements indésirables (EAT) émergeant du traitement seront enregistrés jusqu'au SAD : jour 4 et MAD : jour 13
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SAD : Après l'administration et jusqu'à 72 heures après l'administration ; MAD : après administration jusqu'au jour 13 (72 heures après la dernière administration au jour 10)
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SAD-Plasma : AUC0-dernier
Délai: Des échantillons pharmacocinétiques (PK) seront prélevés avant la dose et à 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 et 72 heures après la dose ; FOU:
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Aire sous la courbe concentration-temps jusqu'à la dernière concentration quantifiable
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Des échantillons pharmacocinétiques (PK) seront prélevés avant la dose et à 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 et 72 heures après la dose ; FOU:
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SAD-Plasma : AUC0-inf
Délai: Les échantillons PK seront prélevés avant la dose et à 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 et 72 heures après la dose ; FOU:
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Aire sous la courbe concentration-temps du temps 0 extrapolée à l'infini
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Les échantillons PK seront prélevés avant la dose et à 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 et 72 heures après la dose ; FOU:
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SAD-Plasma : Cmax
Délai: Les échantillons PK seront prélevés avant la dose et à 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 et 72 heures après la dose ; FOU:
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Concentration plasmatique maximale observée (par exemple C0)
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Les échantillons PK seront prélevés avant la dose et à 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 et 72 heures après la dose ; FOU:
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SAD-Plasma : Kel
Délai: Les échantillons PK seront prélevés avant la dose et à 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 et 72 heures après la dose ; FOU:
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Constante du taux d'élimination terminale
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Les échantillons PK seront prélevés avant la dose et à 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 et 72 heures après la dose ; FOU:
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SAD-Plasma : t1/2
Délai: Les échantillons PK seront prélevés avant la dose et à 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 et 72 heures après la dose ; FOU:
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Demi-vie d'élimination terminale
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Les échantillons PK seront prélevés avant la dose et à 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 et 72 heures après la dose ; FOU:
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SAD-Plasma : Autorisation (CL/F)
Délai: Les échantillons PK seront prélevés avant la dose et à 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 et 72 heures après la dose ; FOU:
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Jeu apparent
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Les échantillons PK seront prélevés avant la dose et à 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 et 72 heures après la dose ; FOU:
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SAD-Plasma : Vd/F
Délai: Les échantillons PK seront prélevés avant la dose et à 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 et 72 heures après la dose ; FOU:
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Volume de distribution apparent
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Les échantillons PK seront prélevés avant la dose et à 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 et 72 heures après la dose ; FOU:
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SAD-Liquide céphalo-rachidien (LCR) : ASC0-dernier
Délai: Les échantillons PK seront prélevés par cathéter lombaire en commençant avant la dose, et à 0,5, 2, 8, 12 et 24 heures après la dose.
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Dans les cohortes 3 à 5 : aire sous la courbe concentration-temps dans le LCR jusqu'à la dernière concentration quantifiable
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Les échantillons PK seront prélevés par cathéter lombaire en commençant avant la dose, et à 0,5, 2, 8, 12 et 24 heures après la dose.
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SAD-CSF : Cmax
Délai: Les échantillons PK seront prélevés par cathéter lombaire en commençant avant la dose, et à 0,5, 2, 8, 12 et 24 heures après la dose.
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Dans les cohortes 3 à 5 : concentration maximale observée dans le LCR (par exemple, concentration de C0)
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Les échantillons PK seront prélevés par cathéter lombaire en commençant avant la dose, et à 0,5, 2, 8, 12 et 24 heures après la dose.
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MAD-Plasma : AUC0-dernier
Délai: Les échantillons PK seront prélevés après les première et quatrième doses (Jour 1 et Jour 10) à la prédose et à 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 et 72 heures après la dose.
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Aire sous la courbe concentration-temps jusqu'à la dernière concentration quantifiable
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Les échantillons PK seront prélevés après les première et quatrième doses (Jour 1 et Jour 10) à la prédose et à 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 et 72 heures après la dose.
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MAD-Plasma : Cmax
Délai: Les échantillons PK seront prélevés après les première et quatrième doses (Jour 1 et Jour 10) à la prédose et à 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 et 72 heures après la dose.
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Concentration plasmatique maximale observée (par exemple C0)
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Les échantillons PK seront prélevés après les première et quatrième doses (Jour 1 et Jour 10) à la prédose et à 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 et 72 heures après la dose.
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MAD-CSF:AUC0-dernier
Délai: Le prélèvement de LCR par ponction lombaire (LP) sera effectué avant la première dose. À la quatrième dose, le jour 10, des échantillons de LCR en série seront prélevés par cathéter lombaire en commençant avant la dose, et à 0,5, 2, 8, 12 et 24 heures après la dose.
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Aire sous la courbe concentration-temps jusqu'à la dernière concentration quantifiable
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Le prélèvement de LCR par ponction lombaire (LP) sera effectué avant la première dose. À la quatrième dose, le jour 10, des échantillons de LCR en série seront prélevés par cathéter lombaire en commençant avant la dose, et à 0,5, 2, 8, 12 et 24 heures après la dose.
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MAD-CSF : Cmax
Délai: Le prélèvement de LCR par ponction lombaire (LP) sera effectué avant la première dose. À la quatrième dose, le jour 10, des échantillons de LCR en série seront prélevés par cathéter lombaire en commençant avant la dose, et à 0,5, 2, 8, 12 et 24 heures après la dose.
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Concentration maximale observée dans le LCR (par exemple, C0)
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Le prélèvement de LCR par ponction lombaire (LP) sera effectué avant la première dose. À la quatrième dose, le jour 10, des échantillons de LCR en série seront prélevés par cathéter lombaire en commençant avant la dose, et à 0,5, 2, 8, 12 et 24 heures après la dose.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Alberto M. Borobia Perez, MD, Ass.Prof, Universidad Autónoma de Madrid, Farmacología y Terapéutica / Facultad de Medicina
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- ATI-CS-001
- 1R44AG076299 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
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