Veiligheid en farmacokinetiek van enkele oplopende doses en meerdere oplopende doses CS6253 bij gezonde vrijwilligers
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 1-studie ter evaluatie van de veiligheid en farmacokinetiek van enkelvoudige oplopende doses en meerdere oplopende doses van CS6253 bij gezonde vrijwilligers en bij APOE4-dragers
- Fase 1A SAD: Vijf of meer cohorten van 8 gezonde vrijwilligers (HV's) zullen een enkele intraveneuze bolusinjectie van het onderzoeksgeneesmiddel of placebo krijgen. De eerste 4 cohorten zullen alleen mannen zijn. Het laatste cohort zal worden herhaald met de maximale veilige dosis van de voorgaande cohorten bij gezonde oudere proefpersonen (mannen en vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, > 50 jaar)
- Fase 1B MAD: Twee of meer cohorten van 8 mannelijke en vrouwelijke HV's zullen elke 72 uur meerdere (4) IV-bolusinjecties van het onderzoeksgeneesmiddel of placebo krijgen.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bij HV- en APOE4-dragers.
Fase 1A Single Ascending Dose (SAD): In 5 of meer sequentiële SAD-cohorten van 8 (6 actieve: 2 placebo) HV's wordt een enkele intraveneuze bolusinjectie (CS6253 1, 2,4, 6 en 10 mg/kg of placebo) toegediend en PK, veiligheid en biomarkers zullen worden beoordeeld. De eerste 4 cohorten bevatten alleen mannen. In het vijfde cohort zullen 8 (6 actieve: 2 placebo) proefpersonen, mannen en vrouwen die niet zwanger kunnen worden en minstens 50 jaar oud zijn, CS6253 toegediend krijgen in een dosis die gelijk is aan of lager is dan de maximale veilige SAD-dosis bij HV.
CSF wordt niet verzameld in de eerste 2 SAD-cohorten. In de volgende cohorten wordt vóór toediening en meer dan 24 uur na toediening CSF verzameld. Indien nodig kunnen extra cohorten worden toegevoegd die door de Data Safety Monitoring Board (DSMB) als veilig en gepast worden beschouwd.
Fase 1B Multiple Ascending Dose (MAD): In 2 of meer opeenvolgende MAD-cohorten van 8 (6 actief: 2 placebo) mannelijke en vrouwelijke HV's gemiddeld ten minste 50 jaar oud ≥ 3/geslacht/cohort; ≥ 4 APOE4-dragers/cohort krijgen meerdere i.v.-bolusinjecties toegediend. Cohort 1 krijgt CS6253 toegediend in 75% van de maximaal veilige SAD-dosis bij proefpersonen van ten minste 50 jaar of placebo, en als er geen Treatment Emerging Adverse Events (TEAE's) zijn, in cohort 2 in 100% van de maximaal veilige SAD-dosis of placebo zal elke 72 uur x 4 doses worden toegediend en PK, veiligheid en biomarkers zullen worden beoordeeld. Plasma PK zal in alle cohorten na de eerste en vierde dosis worden beoordeeld. CSF wordt verzameld vóór de dosering en gedurende 24 uur in combinatie met de vierde dosis. Cohorten van 8 proefpersonen (6 actief: 2 placebo) kunnen worden toegevoegd in doses gelijk aan of lager dan de maximaal veilige MAD-dosis om CS6253-hersenblootstelling en farmacodynamische (PD) afhankelijkheid van APOE4-isovorm en geslacht verder te onderzoeken.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Vroege fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Madrid, Spanje, 28046
- La Paz University Hospital
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Mannelijke HV'ers minimaal 18 jaar oud.
a) Alleen cohort 5: mannelijke en vrouwelijke HV's van ten minste 50 jaar oud en als de vrouw niet vruchtbaar is, d.w.z. voldoen aan ten minste een van de volgende criteria: postoperatieve sterilisatie (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie of afbinden van de eileiders) of postmenopauzale (amenorroïsche gedurende ten minste 2 jaar en een serum follikelstimulerend hormoon (FSH) > 30 IE/L).
b) Als de proefpersoon een man is, moet hij bereid zijn aanvaardbare anticonceptie te gebruiken vanaf dag 1 tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
- De proefpersoon heeft een body mass index (BMI) van 18-32 kg/m² (inclusief).
- De proefpersoon verkeert in een redelijk goede gezondheid zoals vastgesteld door medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek en klinische laboratoriumtests.
- De proefpersoon is bereid en in staat Spaans te spreken, te lezen en te begrijpen en ondertekende geïnformeerde toestemming te geven.
- De proefpersoon moet akkoord gaan met een lumbale katheterisatie en afname van bloed- en CSF-monsters (alleen SAD-cohorten 3-5 en MAD-cohorten).
- De proefpersoon is bereid en in staat om te voldoen aan alle tests en vereisten die in het protocol zijn gedefinieerd.
- De proefpersoon is bereid, wordt compliant geacht en in staat om gedurende de opsluitingsperiode in de Clinical Research Unit (CRU) te blijven en terug te keren voor alle poliklinische bezoeken.
Fase 1B MAD
De criteria om in aanmerking te komen voor het Fase 1B MAD-onderzoek zijn dezelfde als beschreven voor Fase 1A SAD, met de volgende uitzonderingen:
- Minstens 50 jaar oud en vrouw moeten niet vruchtbaar zijn
- Bekend om ten minste 1 APOE4-allel te hebben (homozygoot of heterozygoot). Let op: dit criterium geldt voor gemiddeld voor de MAD minimaal 4 APOE4 proefpersonen per cohort.
Uitsluitingscriteria:
Onderwerpen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden niet ingeschreven:
- De proefpersoon heeft klinisch significante afwijkingen van normaal bij lichamelijk onderzoek, ECG of klinische laboratoriumtests, zoals vastgesteld door de onderzoeker.
- De patiënt heeft een verhoogd bloedingsrisico of wordt behandeld met antistollingstherapieën, waaronder maar niet beperkt tot aspirine, coumarine, warfarine en heparine.
- De proefpersoon heeft binnen 30 dagen na het inchecken een klinisch significante ziekte gehad, zoals vastgesteld door de onderzoeker.
- De patiënt heeft een voorgeschiedenis van significante neurologische, lever-, nier-, endocriene, cardiovasculaire, gastro-intestinale, long- of stofwisselingsziekten.
- Voorgeschiedenis van diabetes mellitus type 2 of hemoglobine A1c (HbA1c) > 7%.
- Nuchtere triglyceriden > 400 mg/dL
- Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m2 (Cockcroft-Gault-formule)
- De patiënt heeft de afgelopen 8 weken de frequentie of dosering van chronische medicatie gewijzigd.
- De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van middelenmisbruik of een positieve alcohol- of urinedrugscreening bij de screening of bij het inchecken.
- De proefpersoon heeft een positieve serumhepatitis-B-oppervlakteantigeen- of positieve anti-hepatitis-C-virustest bij het screeningsbezoek.
- Heb positieve testresultaten voor, of bewijs van actieve infectie met, humaan immunodeficiëntievirus type 1 of 2, of hepatitis B of C.
- De proefpersoon heeft binnen 30 dagen na het inchecken een onderzoeksgeneesmiddel gekregen.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Dubbele
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: CS6253 oplossing voor injectie
SAD: Eenmalige oplopende doses: CS6253 oplossing voor injectie, 50 mg/ml, is gebaseerd op gewicht en wordt geleverd in injectieflacons van 2 ml voor eenmalig gebruik met ongeveer 100 mg CS6253 in fosfaatgebufferde zoutoplossing (PBS)-oplossing MAD: meerdere oplopende doses (4x elke 72 uur): CS6253-dosering voor oplossing voor injectie, 50 mg/ml, is op gewicht gebaseerd en wordt geleverd in injectieflacons van 2 ml voor eenmalig gebruik met ongeveer 100 mg CS6253 in fosfaatgebufferde zoutoplossing (PBS)-oplossing |
Oplossing voor intraveneuze injectie, 50 mg CS6253 /ml.
Injectieflacons voor eenmalig gebruik met 100 mg CS6253 (2 ml van 50 mg/ml concentratie)
|
|
Placebo-vergelijker: Placebo
SAD en MAD: Placebocontrole wordt geleverd uit injectieflacons met fysiologische zoutoplossing voor injectie in een gelijke hoeveelheid als nodig is voor de actieve arm.
|
Fysiologische zoutoplossing voor intraveneuze injectie
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veiligheid en verdraagbaarheid van CS6253
Tijdsspanne: SAD: Na dosering en tot 72 uur na dosering; MAD: Na dosering tot dag 13 (72 uur na de laatste dosering op dag 10)
|
Alle tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (TAE's) worden geregistreerd tot de SAD: Dag 4 en MAD: Dag 13
|
SAD: Na dosering en tot 72 uur na dosering; MAD: Na dosering tot dag 13 (72 uur na de laatste dosering op dag 10)
|
|
SAD-Plasma: AUC0-last
Tijdsspanne: Farmacokinetische (PK) monsters zullen worden verzameld vóór de dosis en 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 en 72 uur na de dosis; BOOS:
|
Gebied onder de concentratie-tijdcurve tot de laatste meetbare concentratie
|
Farmacokinetische (PK) monsters zullen worden verzameld vóór de dosis en 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 en 72 uur na de dosis; BOOS:
|
|
SAD-Plasma: AUC0-inf
Tijdsspanne: PK-monsters zullen vóór de dosis en 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 en 72 uur na de dosis worden verzameld; BOOS:
|
Gebied onder de concentratietijdcurve van tijd 0 geëxtrapoleerd naar oneindig
|
PK-monsters zullen vóór de dosis en 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 en 72 uur na de dosis worden verzameld; BOOS:
|
|
SAD-Plasma: Cmax
Tijdsspanne: PK-monsters zullen vóór de dosis en 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 en 72 uur na de dosis worden verzameld; BOOS:
|
Maximale waargenomen plasmaconcentratie (bijv. C0)
|
PK-monsters zullen vóór de dosis en 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 en 72 uur na de dosis worden verzameld; BOOS:
|
|
SAD-Plasma: Kel
Tijdsspanne: PK-monsters zullen vóór de dosis en 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 en 72 uur na de dosis worden verzameld; BOOS:
|
Terminale eliminatiesnelheidsconstante
|
PK-monsters zullen vóór de dosis en 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 en 72 uur na de dosis worden verzameld; BOOS:
|
|
SAD-Plasma: t1/2
Tijdsspanne: PK-monsters zullen vóór de dosis en 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 en 72 uur na de dosis worden verzameld; BOOS:
|
Terminale eliminatiehalfwaardetijd
|
PK-monsters zullen vóór de dosis en 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 en 72 uur na de dosis worden verzameld; BOOS:
|
|
SAD-plasma: klaring (CL/F)
Tijdsspanne: PK-monsters zullen vóór de dosis en 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 en 72 uur na de dosis worden verzameld; BOOS:
|
Schijnbare opruiming
|
PK-monsters zullen vóór de dosis en 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 en 72 uur na de dosis worden verzameld; BOOS:
|
|
SAD-Plasma: Vd/F
Tijdsspanne: PK-monsters zullen vóór de dosis en 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 en 72 uur na de dosis worden verzameld; BOOS:
|
Schijnbaar distributievolume
|
PK-monsters zullen vóór de dosis en 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 en 72 uur na de dosis worden verzameld; BOOS:
|
|
SAD-cerebrospinale vloeistof (CSF): AUC0-last
Tijdsspanne: PK-monsters zullen worden verzameld door middel van een lumbale katheter, waarbij wordt begonnen met predosis en 0,5, 2, 8, 12 en 24 uur na de dosis.
|
In cohorten 3-5: gebied onder de concentratie-tijdcurve in CSF tot de laatste kwantificeerbare concentratie
|
PK-monsters zullen worden verzameld door middel van een lumbale katheter, waarbij wordt begonnen met predosis en 0,5, 2, 8, 12 en 24 uur na de dosis.
|
|
SAD-CSF: Cmax
Tijdsspanne: PK-monsters zullen worden verzameld door middel van een lumbale katheter, waarbij wordt begonnen met predosis en 0,5, 2, 8, 12 en 24 uur na de dosis.
|
In cohorten 3-5: Maximale waargenomen CSF-concentratie (bijv. C0)-concentratie
|
PK-monsters zullen worden verzameld door middel van een lumbale katheter, waarbij wordt begonnen met predosis en 0,5, 2, 8, 12 en 24 uur na de dosis.
|
|
MAD-Plasma: AUC0-last
Tijdsspanne: PK-monsters zullen worden verzameld na de eerste en vierde dosis (dag 1 en dag 10) vóór de dosis en 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 en 72 uur na de dosis.
|
Gebied onder de concentratie-tijdcurve tot de laatste meetbare concentratie
|
PK-monsters zullen worden verzameld na de eerste en vierde dosis (dag 1 en dag 10) vóór de dosis en 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 en 72 uur na de dosis.
|
|
MAD-Plasma: Cmax
Tijdsspanne: PK-monsters zullen worden verzameld na de eerste en vierde dosis (dag 1 en dag 10) vóór de dosis en 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 en 72 uur na de dosis.
|
Maximale waargenomen plasmaconcentratie (bijv. C0)
|
PK-monsters zullen worden verzameld na de eerste en vierde dosis (dag 1 en dag 10) vóór de dosis en 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 en 72 uur na de dosis.
|
|
MAD-CSF:AUC0-last
Tijdsspanne: CSF-verzameling door lumbaalpunctie (LP) zal worden uitgevoerd vóór de eerste dosis. Bij de vierde dosis, op dag 10, zullen seriële CSF-monsters worden verzameld door middel van een lumbale katheter, te beginnen met de predosis en 0,5, 2, 8, 12 en 24 uur na de dosis.
|
Gebied onder de concentratie-tijdcurve tot de laatste meetbare concentratie
|
CSF-verzameling door lumbaalpunctie (LP) zal worden uitgevoerd vóór de eerste dosis. Bij de vierde dosis, op dag 10, zullen seriële CSF-monsters worden verzameld door middel van een lumbale katheter, te beginnen met de predosis en 0,5, 2, 8, 12 en 24 uur na de dosis.
|
|
MAD-CSF: Cmax
Tijdsspanne: CSF-verzameling door lumbaalpunctie (LP) zal worden uitgevoerd vóór de eerste dosis. Bij de vierde dosis, op dag 10, zullen seriële CSF-monsters worden verzameld door middel van een lumbale katheter, te beginnen met de predosis en 0,5, 2, 8, 12 en 24 uur na de dosis.
|
Maximaal waargenomen CSF-concentratie (bijv. C0)
|
CSF-verzameling door lumbaalpunctie (LP) zal worden uitgevoerd vóór de eerste dosis. Bij de vierde dosis, op dag 10, zullen seriële CSF-monsters worden verzameld door middel van een lumbale katheter, te beginnen met de predosis en 0,5, 2, 8, 12 en 24 uur na de dosis.
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Alberto M. Borobia Perez, MD, Ass.Prof, Universidad Autónoma de Madrid, Farmacología y Terapéutica / Facultad de Medicina
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- ATI-CS-001
- 1R44AG076299 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .