Seguridad y farmacocinética de dosis únicas ascendentes y múltiples dosis ascendentes de CS6253 en voluntarios sanos
Estudio de fase 1, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la seguridad y la farmacocinética de dosis únicas ascendentes y múltiples dosis ascendentes de CS6253 en voluntarios sanos y en portadores de APOE4
- SAD de fase 1A: cinco o más cohortes de 8 voluntarios sanos (HV) recibirán una única inyección en bolo IV del fármaco del estudio o un placebo. Las primeras 4 cohortes serán solo de hombres. La última cohorte se repetirá con la dosis máxima segura de las cohortes anteriores en sujetos sanos de edad avanzada (hombres y mujeres en edad fértil, > 50 años)
- MAD de fase 1B: dos o más cohortes de 8 HV masculinos y femeninos recibirán múltiples (4) inyecciones en bolo IV del fármaco del estudio o placebo cada 72 horas.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en HV y en portadores de APOE4.
Dosis única ascendente (SAD) de fase 1A: en 5 o más cohortes secuenciales de SAD de 8 (6 activos: 2 placebo) HV, se administrará una única inyección IV en bolo (CS6253 1, 2,4, 6 y 10 mg/kg o placebo). y se evaluarán farmacocinética, seguridad y biomarcadores. Las primeras 4 cohortes incluirán solo hombres. En la quinta cohorte, a 8 sujetos (6 activos: 2 placebo), hombres y mujeres en edad fértil y de al menos 50 años, se les administrará CS6253 en dosis iguales o inferiores a la dosis máxima segura de SAD en HV.
El LCR no se recolectará en las 2 primeras cohortes SAD. En las siguientes cohortes, el LCR se recolectará antes de la dosificación y más de 24 horas después de la dosificación. Se pueden agregar cohortes adicionales según sea necesario y la Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB) lo considere seguro y apropiado.
Dosis ascendente múltiple (MAD) de fase 1B: en 2 o más cohortes secuenciales de MAD de 8 (6 activos: 2 placebo) HV masculinos y femeninos de al menos 50 años de edad en promedio ≥ 3/sexo/cohorte; ≥ 4 portadores de APOE4/cohorte, se les administrarán múltiples inyecciones en bolo IV. A la cohorte 1 se le administrará CS6253 al 75 % de la dosis máxima segura de SAD en sujetos de al menos 50 años o placebo, y si no hay eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE), en la cohorte 2 al 100 % de la dosis máxima segura de SAD o placebo se administrará cada 72 horas x 4 dosis y se evaluará farmacocinética, seguridad y biomarcadores. La farmacocinética plasmática se evaluará después de la primera y la cuarta dosis en todas las cohortes. El LCR se recolectará antes de la dosificación y durante 24 horas junto con la cuarta dosis. Se pueden agregar cohortes de 8 sujetos (6 activos: 2 placebo) en dosis iguales o inferiores a la dosis máxima segura de MAD para explorar más a fondo la exposición cerebral a CS6253 y la dependencia farmacodinámica (PD) de la isoforma APOE4 y el sexo.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase temprana 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Nikola Helmberg, PhD
- Número de teléfono: +4366488397558
- Correo electrónico: nhelmberg@neuroscios.com
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Barbara Fridrich
- Número de teléfono: +4366488869909
- Correo electrónico: bfridrich@neuroscios.com
Ubicaciones de estudio
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Madrid, España, 28046
- Reclutamiento
- La Paz University Hospital
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Contacto:
- Alberto M. Borobia-Perez, Ass. Prof.
- Número de teléfono: 26606 +34 6061
- Correo electrónico: a.borobia@gmail.com
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Hombres HV de al menos 18 años.
a) Cohorte 5 solamente: HV masculinos y femeninos de al menos 50 años de edad y si la mujer no tiene capacidad para procrear, es decir, cumple al menos uno de los siguientes criterios: esterilización posquirúrgica (histerectomía u ovariectomía bilateral o ligadura de trompas) o posmenopáusica (amenorreica durante al menos 2 años y una hormona estimulante del folículo sérico (FSH) > 30 UI/L).
b) Si el sujeto es hombre, debe estar dispuesto a usar un método anticonceptivo aceptable desde el Día 1 hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
- El sujeto tiene un índice de masa corporal (IMC) dentro de 18-32 kg/m² (inclusive).
- El sujeto goza de una salud razonablemente buena según lo determinado por el historial médico y el examen físico y las pruebas de laboratorio clínico.
- El sujeto está dispuesto y es capaz de hablar, leer y entender español y da su consentimiento informado firmado.
- El sujeto debe aceptar cumplir con un cateterismo lumbar y la recolección de muestras de sangre y LCR (solo cohortes SAD 3-5 y cohortes MAD).
- El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con todas las pruebas y requisitos definidos en el protocolo.
- El sujeto está dispuesto, se considera que cumple y puede permanecer en la Unidad de Investigación Clínica (CRU) durante el período de confinamiento y regresar para todas las visitas ambulatorias.
DAM Fase 1B
Los criterios de elegibilidad para el estudio MAD de fase 1B son los mismos que se describen para SAD de fase 1A, con las siguientes excepciones:
- Tener al menos 50 años y ser mujer no debe tener capacidad para procrear
- Se sabe que tiene al menos 1 alelo APOE4 (homocigoto o heterocigoto). Nota: este criterio se aplica en promedio para el MAD al menos a 4 sujetos APOE4 por cohorte.
Criterio de exclusión:
No se inscribirán los sujetos que cumplan con alguno de los siguientes criterios:
- El sujeto tiene cualquier desviación clínicamente significativa de lo normal en el examen físico, ECG o pruebas de laboratorio clínico, según lo determine el investigador.
- El sujeto tiene un mayor riesgo de hemorragia o se trata con terapias anticoagulantes que incluyen, entre otras, aspirina, cumarina, warfarina y heparina.
- El sujeto ha tenido una enfermedad clínicamente significativa dentro de los 30 días posteriores al registro, según lo determine el investigador.
- El sujeto tiene antecedentes de enfermedad neurológica, hepática, renal, endocrina, cardiovascular, gastrointestinal, pulmonar o metabólica significativa.
- Antecedentes de diabetes mellitus tipo 2 o hemoglobina A1c (HbA1c) > 7%.
- Triglicéridos en ayunas > 400 mg/dL
- Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 30 ml/min/1,73 m2 (fórmula de Cockcroft-Gault)
- El sujeto ha cambiado la frecuencia o la dosis de medicación crónica en las últimas 8 semanas.
- El sujeto tiene un historial de abuso de sustancias o una prueba de detección de drogas en orina o alcohol positiva en la selección o en el registro.
- El sujeto tiene un antígeno de superficie de hepatitis B en suero positivo o una prueba de virus anti-hepatitis C positiva en la visita de selección.
- Tener resultados positivos en las pruebas o evidencia de infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 o 2, o hepatitis B o C.
- El sujeto ha recibido un fármaco en investigación dentro de los 30 días posteriores al registro.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: CS6253 Solución para inyección
SAD: Dosis únicas ascendentes: la dosificación de la solución inyectable de CS6253, 50 mg/ml, se basará en el peso y se proporcionará en viales de 2 ml de un solo uso que contienen aproximadamente 100 mg de CS6253 en solución salina tamponada con fosfato (PBS) MAD: dosis múltiples ascendentes (4 veces cada 72 horas): la dosificación de la solución inyectable CS6253, 50 mg/ml, se basará en el peso y se proporcionará en viales de 2 ml de un solo uso que contienen aproximadamente 100 mg de CS6253 en solución salina tamponada con fosfato (PBS) |
Solución para inyección intravenosa, 50 mg CS6253 /mL.
Viales de un solo uso que contienen 100 mg de CS6253 (2 ml de una concentración de 50 mg/ml)
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Comparador de placebos: Placebo
SAD y MAD: El control de placebo se proporcionará a partir de viales que contengan solución salina fisiológica para inyección en una cantidad igual a la necesaria para el brazo activo.
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Solución salina fisiológica para inyección intravenosa
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Seguridad y tolerabilidad de CS6253
Periodo de tiempo: SAD: Después de la dosificación y hasta 72 horas después de la dosificación; MAD: Después de la dosificación hasta el día 13 (72 horas después de la última dosificación el día 10)
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Todos los Eventos Adversos emergentes (TAEs) del tratamiento se registrarán hasta el SAD: Día 4 y MAD: Día 13
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SAD: Después de la dosificación y hasta 72 horas después de la dosificación; MAD: Después de la dosificación hasta el día 13 (72 horas después de la última dosificación el día 10)
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SAD-Plasma: AUC0-último
Periodo de tiempo: Las muestras de farmacocinética (PK) se recolectarán antes de la dosis y a las 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 y 72 horas después de la dosis; ENOJADO:
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Área bajo la curva concentración-tiempo hasta la última concentración cuantificable
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Las muestras de farmacocinética (PK) se recolectarán antes de la dosis y a las 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 y 72 horas después de la dosis; ENOJADO:
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SAD-Plasma: AUC0-inf
Periodo de tiempo: Las muestras de farmacocinética se recogerán antes de la dosis y a las 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 y 72 horas después de la dosis; ENOJADO:
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Área bajo la curva de tiempo de concentración desde el tiempo 0 extrapolada al infinito
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Las muestras de farmacocinética se recogerán antes de la dosis y a las 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 y 72 horas después de la dosis; ENOJADO:
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SAD-Plasma: Cmax
Periodo de tiempo: Las muestras de farmacocinética se recogerán antes de la dosis y a las 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 y 72 horas después de la dosis; ENOJADO:
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Concentración plasmática máxima observada (por ejemplo, C0)
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Las muestras de farmacocinética se recogerán antes de la dosis y a las 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 y 72 horas después de la dosis; ENOJADO:
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SAD-Plasma: Kel
Periodo de tiempo: Las muestras de farmacocinética se recogerán antes de la dosis y a las 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 y 72 horas después de la dosis; ENOJADO:
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Constante de tasa de eliminación terminal
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Las muestras de farmacocinética se recogerán antes de la dosis y a las 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 y 72 horas después de la dosis; ENOJADO:
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SAD-Plasma: t1/2
Periodo de tiempo: Las muestras de farmacocinética se recogerán antes de la dosis y a las 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 y 72 horas después de la dosis; ENOJADO:
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Vida media de eliminación terminal
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Las muestras de farmacocinética se recogerán antes de la dosis y a las 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 y 72 horas después de la dosis; ENOJADO:
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SAD-Plasma: Aclaramiento (CL/F)
Periodo de tiempo: Las muestras de farmacocinética se recogerán antes de la dosis y a las 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 y 72 horas después de la dosis; ENOJADO:
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Juego aparente
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Las muestras de farmacocinética se recogerán antes de la dosis y a las 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 y 72 horas después de la dosis; ENOJADO:
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SAD-Plasma: Vd/F
Periodo de tiempo: Las muestras de farmacocinética se recogerán antes de la dosis y a las 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 y 72 horas después de la dosis; ENOJADO:
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Volumen aparente de distribución
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Las muestras de farmacocinética se recogerán antes de la dosis y a las 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 y 72 horas después de la dosis; ENOJADO:
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SAD-Líquido cefalorraquídeo (LCR): AUC0-último
Periodo de tiempo: Las muestras de PK se recogerán mediante un catéter lumbar a partir de la predosis y a las 0,5, 2, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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En las cohortes 3-5:Área bajo la curva concentración-tiempo en LCR hasta la última concentración cuantificable
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Las muestras de PK se recogerán mediante un catéter lumbar a partir de la predosis y a las 0,5, 2, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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SAD-LCR: Cmax
Periodo de tiempo: Las muestras de PK se recogerán mediante un catéter lumbar a partir de la predosis y a las 0,5, 2, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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En las cohortes 3-5:Concentración máxima observada en LCR (p. ej., C0)concentración
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Las muestras de PK se recogerán mediante un catéter lumbar a partir de la predosis y a las 0,5, 2, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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MAD-Plasma: AUC0-último
Periodo de tiempo: Las muestras farmacocinéticas se recogerán después de la primera y cuarta dosis (Día 1 y Día 10) antes de la dosis y a las 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 y 72 horas después de la dosis.
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Área bajo la curva concentración-tiempo hasta la última concentración cuantificable
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Las muestras farmacocinéticas se recogerán después de la primera y cuarta dosis (Día 1 y Día 10) antes de la dosis y a las 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 y 72 horas después de la dosis.
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MAD-Plasma: Cmax
Periodo de tiempo: Las muestras farmacocinéticas se recogerán después de la primera y cuarta dosis (Día 1 y Día 10) antes de la dosis y a las 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 y 72 horas después de la dosis.
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Concentración plasmática máxima observada (por ejemplo, C0)
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Las muestras farmacocinéticas se recogerán después de la primera y cuarta dosis (Día 1 y Día 10) antes de la dosis y a las 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 y 72 horas después de la dosis.
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MAD-CSF:AUC0-último
Periodo de tiempo: La recolección de LCR por punción lumbar (LP) se realizará antes de la primera dosis. En la cuarta dosis, el día 10, se recolectarán muestras seriadas de LCR mediante un catéter lumbar comenzando antes de la dosis y 0,5, 2, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Área bajo la curva concentración-tiempo hasta la última concentración cuantificable
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La recolección de LCR por punción lumbar (LP) se realizará antes de la primera dosis. En la cuarta dosis, el día 10, se recolectarán muestras seriadas de LCR mediante un catéter lumbar comenzando antes de la dosis y 0,5, 2, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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MAD-CSF: Cmax
Periodo de tiempo: La recolección de LCR por punción lumbar (LP) se realizará antes de la primera dosis. En la cuarta dosis, el día 10, se recolectarán muestras seriadas de LCR mediante un catéter lumbar comenzando antes de la dosis y 0,5, 2, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Concentración máxima observada en LCR (p. ej., C0)
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La recolección de LCR por punción lumbar (LP) se realizará antes de la primera dosis. En la cuarta dosis, el día 10, se recolectarán muestras seriadas de LCR mediante un catéter lumbar comenzando antes de la dosis y 0,5, 2, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Alberto M. Borobia Perez, MD, Ass.Prof, Universidad Autónoma de Madrid, Farmacología y Terapéutica / Facultad de Medicina
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- ATI-CS-001
- 1R44AG076299 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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