Segurança e Farmacocinética de Doses Ascendentes Únicas e Doses Ascendentes Múltiplas de CS6253 em Voluntários Saudáveis
Um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de fase 1 para avaliar a segurança e a farmacocinética de doses ascendentes únicas e doses ascendentes múltiplas de CS6253 em voluntários saudáveis e em portadores de APOE4
- Fase 1A SAD: Cinco ou mais coortes de 8 voluntários saudáveis (HVs) receberão uma única injeção IV em bolus do medicamento do estudo ou placebo. As primeiras 4 coortes serão apenas masculinas. A última coorte será repetida com a dose máxima segura das coortes anteriores em idosos saudáveis (homens e mulheres sem potencial para engravidar, > 50 anos)
- Fase 1B MAD: Duas ou mais coortes de 8 HVs masculinos e femininos receberão múltiplas (4) injeções de bolus IV do medicamento do estudo ou placebo a cada 72 horas.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em HV e em portadores de APOE4.
Fase 1A Dose Ascendente Única (SAD): Em 5 ou mais coortes sequenciais de SAD de 8 (6 ativos: 2 placebo) HVs, uma única injeção IV em bolus (CS6253 1, 2,4, 6 e 10 mg/kg ou placebo) será administrada e PK, segurança e biomarcadores serão avaliados. As primeiras 4 coortes incluirão apenas homens. Na quinta coorte, 8 indivíduos (6 ativos: 2 placebo), homens e mulheres sem potencial para engravidar e com pelo menos 50 anos de idade, receberão CS6253 em doses iguais ou inferiores à dose máxima segura de SAD em HV.
CSF não será coletado nas primeiras 2 coortes SAD. Nas coortes seguintes, o CSF será coletado antes da dosagem e mais de 24 horas após a dosagem. Coortes adicionais podem ser adicionadas conforme necessário e consideradas seguras e apropriadas pelo Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB).
Dose Ascendente Múltipla Fase 1B (MAD): Em 2 ou mais coortes MAD sequenciais de 8 (6 ativos:2 placebo) HVs masculinos e femininos com pelo menos 50 anos de idade em média ≥ 3/sexo/coorte; ≥ 4 portadores de APOE4/coorte, serão administradas múltiplas injeções de bolus IV. A Coorte 1 será administrada CS6253 a 75% da dose máxima segura de SAD em indivíduos com pelo menos 50 anos de idade ou placebo e, se não houver Eventos Adversos Emergentes de Tratamento (TEAEs), na Coorte 2 a 100% da dose máxima segura de SAD ou placebo serão administrados a cada 72 horas x 4 doses e PK, segurança e biomarcadores serão avaliados. A farmacocinética plasmática será avaliada após a primeira e a quarta dose em todas as coortes. O CSF será coletado antes da dosagem e ao longo de 24 horas em conjunto com a quarta dose. Coortes de 8 indivíduos (6 ativos: 2 placebo) podem ser adicionadas em doses iguais ou inferiores à dose máxima segura de MAD para explorar ainda mais a exposição cerebral CS6253 e a dependência farmacodinâmica (PD) da isoforma APOE4 e sexo.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase inicial 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Madrid, Espanha, 28046
- La Paz University Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- HVs do sexo masculino com pelo menos 18 anos de idade.
a) Coorte 5 apenas: HVs masculinos e femininos com pelo menos 50 anos de idade e, se feminino, sem potencial para engravidar, ou seja, atendem a pelo menos um dos seguintes critérios: esterilização pós-cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária) ou pós-menopausa (amenorreica por pelo menos 2 anos e hormônio folículo-estimulante (FSH) sérico > 30 UI/L).
b) Se o sujeito for do sexo masculino, deve estar disposto a usar contracepção aceitável desde o Dia 1 até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.
- O sujeito tem um índice de massa corporal (IMC) entre 18-32 kg/m² (inclusive).
- O sujeito está razoavelmente bem de saúde, conforme determinado pelo histórico médico, exame físico e testes laboratoriais clínicos.
- O sujeito está disposto e capaz de falar, ler e entender espanhol e assinar o consentimento informado.
- O sujeito deve concordar em submeter-se a um cateterismo lombar e coleta de amostras de sangue e LCR (coortes SAD 3-5 apenas e coortes MAD).
- O sujeito está disposto e apto a cumprir todos os testes e requisitos definidos no protocolo.
- O sujeito está disposto, considerado compatível e capaz de permanecer na Unidade de Pesquisa Clínica (CRU) durante o período de confinamento e retornar para todas as consultas ambulatoriais.
Fase 1B MAD
Os critérios de elegibilidade para o estudo MAD Fase 1B são os mesmos descritos para SAD Fase 1A, com as seguintes exceções:
- Pelo menos 50 anos de idade e as mulheres precisam ter potencial para não engravidar
- Conhecido por ter pelo menos 1 alelo APOE4 (homozigoto ou heterozigoto). Nota: este critério aplica-se a, em média, para o MAD, pelo menos, 4 indivíduos APOE4 por coorte.
Critério de exclusão:
Não serão matriculados os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:
- O sujeito tem quaisquer desvios clinicamente significativos do normal no exame físico, ECG ou testes laboratoriais clínicos, conforme determinado pelo investigador.
- O sujeito tem um risco aumentado de sangramento ou é tratado com terapias anticoagulantes, incluindo, entre outros, aspirina, cumarina, varfarina e heparina.
- O sujeito teve uma doença clinicamente significativa dentro de 30 dias do check-in, conforme determinado pelo investigador.
- O sujeito tem um histórico de doença neurológica, hepática, renal, endócrina, cardiovascular, gastrointestinal, pulmonar ou metabólica significativa.
- História de diabetes mellitus tipo 2 ou hemoglobina A1c (HbA1c) > 7%.
- Triglicerídeos em jejum > 400 mg/dL
- Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) < 30 mL/min/1,73 m2 (fórmula de Cockcroft-Gault)
- O sujeito mudou a frequência ou dose de medicação crônica nas últimas 8 semanas.
- O sujeito tem um histórico de abuso de substâncias ou uma triagem positiva de álcool ou drogas na urina na triagem ou no check-in.
- O sujeito tem um antígeno de superfície de hepatite B sérico positivo ou teste de vírus anti-hepatite C positivo na visita de triagem.
- Ter resultados de teste positivos ou evidência de infecção ativa com o vírus da imunodeficiência humana tipo 1 ou 2, ou hepatite B ou C.
- O sujeito recebeu um medicamento experimental dentro de 30 dias do Check-in.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: CS6253 Solução Injetável
SAD: Doses ascendentes únicas: A dosagem de CS6253 Solution for Injection, 50 mg/mL, será baseada no peso e fornecida a partir de frascos de 2 mL de uso único contendo aproximadamente 100 mg de CS6253 em solução salina tamponada com fosfato (PBS) MAD: Múltiplas doses ascendentes (4x a cada 72 horas): A dosagem de CS6253 Solution for Injection, 50 mg/mL, será baseada no peso e fornecida a partir de frascos de 2 mL de uso único contendo aproximadamente 100 mg de CS6253 em solução salina tamponada com fosfato (PBS) |
Solução para injeção intravenosa, 50mg CS6253 /mL.
Frascos de uso único contendo 100 mg de CS6253 (2 mL de concentração de 50 mg/mL)
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Comparador de Placebo: Placebo
SAD e MAD: O controle placebo será fornecido a partir de frascos contendo solução salina fisiológica para injeção em uma quantidade igual à necessária para o braço ativo.
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Solução salina fisiológica para injeção intravenosa
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Segurança e tolerabilidade do CS6253
Prazo: SAD: Após a administração e até 72 horas após a administração; MAD: Após a administração até o dia 13 (72 horas após a última administração no dia 10)
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Todos os Eventos Adversos emergentes (TAEs) do tratamento serão registrados até o SAD: Dia 4 e MAD: Dia 13
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SAD: Após a administração e até 72 horas após a administração; MAD: Após a administração até o dia 13 (72 horas após a última administração no dia 10)
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SAD-Plasma: AUC0-último
Prazo: As amostras de farmacocinética (PK) serão coletadas antes da dose e 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 e 72 horas após a dose; LOUCO:
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Área sob a curva concentração-tempo até a última concentração quantificável
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As amostras de farmacocinética (PK) serão coletadas antes da dose e 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 e 72 horas após a dose; LOUCO:
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SAD-Plasma: AUC0-inf
Prazo: As amostras PK serão coletadas na pré-dose e 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 e 72 horas após a dose; LOUCO:
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Área sob a curva de tempo de concentração desde o tempo 0 extrapolado até o infinito
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As amostras PK serão coletadas na pré-dose e 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 e 72 horas após a dose; LOUCO:
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SAD-Plasma: Cmax
Prazo: As amostras PK serão coletadas na pré-dose e 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 e 72 horas após a dose; LOUCO:
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Concentração plasmática máxima observada (por exemplo, C0)
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As amostras PK serão coletadas na pré-dose e 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 e 72 horas após a dose; LOUCO:
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SAD-Plasma: Kel
Prazo: As amostras PK serão coletadas na pré-dose e 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 e 72 horas após a dose; LOUCO:
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Constante de taxa de eliminação terminal
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As amostras PK serão coletadas na pré-dose e 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 e 72 horas após a dose; LOUCO:
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SAD-Plasma: t1/2
Prazo: As amostras PK serão coletadas na pré-dose e 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 e 72 horas após a dose; LOUCO:
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Meia-vida de eliminação terminal
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As amostras PK serão coletadas na pré-dose e 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 e 72 horas após a dose; LOUCO:
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SAD-Plasma: Depuração (CL/F)
Prazo: As amostras PK serão coletadas na pré-dose e 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 e 72 horas após a dose; LOUCO:
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Liberação aparente
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As amostras PK serão coletadas na pré-dose e 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 e 72 horas após a dose; LOUCO:
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SAD-Plasma: Vd/F
Prazo: As amostras PK serão coletadas na pré-dose e 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 e 72 horas após a dose; LOUCO:
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Volume aparente de distribuição
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As amostras PK serão coletadas na pré-dose e 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 e 72 horas após a dose; LOUCO:
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SAD-Líquido cefalorraquidiano (LCR): AUC0-último
Prazo: Amostras de PK serão coletadas por cateter lombar começando pré-dose e 0,5, 2, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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Nas coortes 3-5: Área sob a curva concentração-tempo no LCR até a última concentração quantificável
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Amostras de PK serão coletadas por cateter lombar começando pré-dose e 0,5, 2, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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SAD-CSF: Cmáx
Prazo: Amostras de PK serão coletadas por cateter lombar começando pré-dose e 0,5, 2, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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Em coortes 3-5: Concentração máxima observada no LCR (por exemplo, C0) concentração
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Amostras de PK serão coletadas por cateter lombar começando pré-dose e 0,5, 2, 8, 12 e 24 horas pós-dose.
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MAD-Plasma: AUC0-último
Prazo: Amostras de PK serão coletadas após a primeira e a quarta doses (dia 1 e dia 10) antes da dose e 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 e 72 horas após a dose.
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Área sob a curva concentração-tempo até a última concentração quantificável
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Amostras de PK serão coletadas após a primeira e a quarta doses (dia 1 e dia 10) antes da dose e 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 e 72 horas após a dose.
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MAD-Plasma: Cmax
Prazo: Amostras de PK serão coletadas após a primeira e a quarta doses (dia 1 e dia 10) antes da dose e 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 e 72 horas após a dose.
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Concentração plasmática máxima observada (por exemplo, C0)
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Amostras de PK serão coletadas após a primeira e a quarta doses (dia 1 e dia 10) antes da dose e 0,16, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 e 72 horas após a dose.
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MAD-CSF:AUC0-último
Prazo: A coleta de LCR por punção lombar (PL) será realizada antes da primeira dose. Na quarta dose, no dia 10, amostras seriadas de LCR serão coletadas por cateter lombar antes da dose inicial e 0,5, 2, 8, 12 e 24 horas após a dose.
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Área sob a curva concentração-tempo até a última concentração quantificável
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A coleta de LCR por punção lombar (PL) será realizada antes da primeira dose. Na quarta dose, no dia 10, amostras seriadas de LCR serão coletadas por cateter lombar antes da dose inicial e 0,5, 2, 8, 12 e 24 horas após a dose.
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MAD-CSF: Cmax
Prazo: A coleta de LCR por punção lombar (PL) será realizada antes da primeira dose. Na quarta dose, no dia 10, amostras seriadas de LCR serão coletadas por cateter lombar antes da dose inicial e 0,5, 2, 8, 12 e 24 horas após a dose.
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Concentração máxima observada no LCR (por exemplo, C0)
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A coleta de LCR por punção lombar (PL) será realizada antes da primeira dose. Na quarta dose, no dia 10, amostras seriadas de LCR serão coletadas por cateter lombar antes da dose inicial e 0,5, 2, 8, 12 e 24 horas após a dose.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Alberto M. Borobia Perez, MD, Ass.Prof, Universidad Autónoma de Madrid, Farmacología y Terapéutica / Facultad de Medicina
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- ATI-CS-001
- 1R44AG076299 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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