Cadonilimab avec chimiothérapie dans le traitement du cancer biliaire avancé

Critère d'intégration:

1. Obtenir un consentement éclairé écrit avant de mettre en œuvre toute procédure expérimentale.
2. Âge compris entre 18 et 75 ans (tout sexe).
3. Tumeurs biliaires localement avancées ou métastatiques non résécables confirmées histologiquement ou cytologiquement (cholangiocarcinome intrahépatique, cholangiocarcinome extrahépatique et carcinome de la vésicule biliaire).
4. Aucun traitement systémique antérieur, chirurgie curative ou traitement adjuvant autorisé au cours des 6 derniers mois.
5. Durée de survie attendue > 3 mois.
6. Présence d'au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1.
7. Score de 0-1 sur l'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

8. Fonction organique adéquate, avec les critères de laboratoire suivants :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10 ^ 9/L, sans utilisation de facteur de stimulation des colonies de granulocytes au cours des 14 derniers jours.
   2. Numération plaquettaire ≥ 90x10^9/L, sans transfusion au cours des 14 derniers jours.
   3. Hémoglobine > 9 g/dL, sans transfusion ni utilisation d'agents stimulant l'érythropoïétine au cours des 14 derniers jours.
   4. Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN).
   5. Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 fois la LSN (ALT ou AST ≤ 5 fois la LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques).
   6. Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la LSN et clairance de la créatinine (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min.
   7. Fonction de coagulation dans les limites normales, définies comme le rapport international normalisé (INR) ou le temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 fois la LSN.
   8. Fonction thyroïdienne normale, définie comme l'hormone stimulant la thyroïde (TSH) dans la plage normale. Si la TSH de base est en dehors de la plage normale, les sujets avec de la triiodothyronine totale (T3) (ou de la T3 libre) et de la thyroxine libre (FT4) dans la plage normale peuvent toujours être inclus.
   9. Enzymes cardiaques normales (des anomalies de laboratoire isolées cliniquement insignifiantes sont autorisées, comme déterminé par l'investigateur).
9. Pour les femmes préménopausées, un résultat de test de grossesse négatif (urine ou sérum) doit être obtenu dans les 3 jours précédant la première dose du médicament à l'étude (jour 1 du cycle 1). Si les résultats du test de grossesse urinaire ne peuvent être confirmés comme négatifs, un test de grossesse sanguin est nécessaire. Une femme ménopausée est définie comme étant au moins 1 an après la ménopause ou ayant subi une stérilisation chirurgicale ou une hystérectomie.
10. S'il existe un risque de grossesse, tous les sujets (hommes et femmes) doivent utiliser une contraception avec un taux d'échec inférieur à 1 % par an pendant toute la période de traitement et pendant 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Diagnostic de maladies malignes autres que le cancer des voies biliaires extrahépatiques, à l'exclusion du carcinome basocellulaire complètement réséqué, du carcinome épidermoïde de la peau et / ou du carcinome in situ au cours des 5 dernières années.
2. Tumeurs situées dans l'ampoule de Vater.
3. Participe actuellement à une étude clinique interventionnelle ou a reçu d'autres médicaments expérimentaux ou un traitement par dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
4. Traitement antérieur avec des agents anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2, ou des médicaments ciblant un autre récepteur des lymphocytes T avec une fonction inhibitrice ou co-stimulatrice (par exemple, CTLA-4, OX-40, CD137).
5. A déjà reçu une radiothérapie palliative pour des tumeurs biliaires, à l'exclusion de la radiothérapie adjuvante postopératoire.
6. A reçu de la médecine traditionnelle chinoise ou des médicaments immunomodulateurs avec des indications antitumorales dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude (y compris la thymosine, l'interféron, les interleukines), sauf pour une utilisation locale pour contrôler l'épanchement pleural.
7. Maladies auto-immunes actives nécessitant un traitement systémique dans les 2 ans précédant la première dose du médicament à l'étude, ou antécédents connus de maladies d'immunodéficience primaire. Les patients avec des anticorps auto-immuns positifs seuls seront évalués par l'investigateur pour déterminer s'ils ont des maladies auto-immunes.
8. Recevant actuellement une corticothérapie systémique (à l'exclusion des corticostéroïdes intranasaux, inhalés ou topiques) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude. Les doses physiologiques de corticoïdes (≤10 mg/j de prednisone ou équivalent) sont autorisées.
9. Épanchement pleural incontrôlé ou ascite nécessitant un drainage ou n'ayant pas montré d'augmentation significative au cours des 3 derniers jours chez les patients qui ne nécessitent pas de drainage ou dont le drainage a été arrêté.
10. Transplantation d'organe solide antérieure (à l'exclusion de la greffe de cornée) ou greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
11. Hypersensibilité connue au médicament à l'étude, à la substance active du candonilimab ou aux excipients.
12. Récupération insuffisante de toute toxicité et/ou complication liée à des interventions antérieures avant le début du traitement (c'est-à-dire, ≤ Grade 1 ou retour à la ligne de base, à l'exclusion de la fatigue ou de l'alopécie).
13. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (c'est-à-dire, positif pour les anticorps anti-VIH 1/2).

14. Hépatite B active non traitée définie comme un HBsAg positif et des niveaux d'ADN du VHB détectables au-dessus de la limite supérieure de la normale au centre d'étude. Remarque : Les patients infectés par le VHB suivants peuvent être inclus :

    Charge virale du VHB <2,5 × 10^3 copies/mL (500 UI/mL) avant la première dose du médicament à l'étude, et les patients doivent recevoir un traitement anti-VHB tout au long du traitement à l'étude.

    Pour les patients anti-HBc positifs, HBsAg négatifs, anti-HBs négatifs et ADN du VHB négatif, aucun traitement prophylactique anti-VHB n'est nécessaire, mais la réactivation virale doit être étroitement surveillée.

15. Infection à l'hépatite C active (positif pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) et les niveaux d'ARN du VHC au-dessus de la limite inférieure de détection).
16. Vaccination avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
17. Femmes enceintes ou allaitantes.

18. Présence de toute maladie systémique grave ou non contrôlée, y compris :

    Électrocardiogramme au repos avec anomalies significatives et symptomatiques du rythme, de la conduction ou de la morphologie, telles qu'un bloc de branche gauche complet, un bloc de conduction cardiaque de grade II ou supérieur, une arythmie ventriculaire ou une fibrillation auriculaire.

    Angor instable, insuffisance cardiaque congestive, insuffisance cardiaque chronique avec classification de la New York Heart Association (NYHA) ≥ Grade 2.

    Tout événement de thrombose artérielle, d'embolie ou d'ischémie au cours des 6 derniers mois précédant l'inscription, tel qu'un infarctus du myocarde, un angor instable, un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire.

    Chirurgie majeure (par exemple, craniotomie, thoracotomie ou laparotomie) dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ou plaies, ulcères ou fractures non cicatrisés. Les interventions chirurgicales mineures, y compris la ponction veineuse pour perfusion intraveineuse, dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude sont exclues.

    Mauvais contrôle de la pression artérielle (pression artérielle systolique > 140 mmHg, pression artérielle diastolique > 90 mmHg).

    Tuberculose pulmonaire active. Infections actives ou non contrôlées nécessitant un traitement systémique. Diverticulite active clinique, abcès intra-abdominal ou obstruction gastro-intestinale.

    Maladies du foie telles que cirrhose, maladie hépatique décompensée, hépatite active aiguë ou chronique.

    Diabète mal contrôlé (glycémie à jeun > 10 mmol/L). Analyse d'urine montrant des protéines urinaires ≥ ++ et des protéines urinaires confirmées sur 24 heures > 1,0 g.

    Présence de troubles psychiatriques qui entraveraient l'observance du traitement.

19. Tout antécédent médical, preuve de maladie ou valeurs de laboratoire anormales qui pourraient interférer avec les résultats de l'étude, entraver la pleine participation du sujet à l'étude ou poser d'autres risques potentiels déterminés par l'investigateur.