Cadonilimabe com quimioterapia no tratamento de câncer biliar avançado

Critério de inclusão:

1. Obtenha o consentimento informado por escrito antes de implementar qualquer procedimento experimental.
2. Idade entre 18 e 75 anos (qualquer sexo).
3. Tumores biliares localmente avançados ou metastáticos confirmados histológica ou citologicamente (colangiocarcinoma intra-hepático, colangiocarcinoma extra-hepático e carcinoma da vesícula biliar).
4. Nenhum tratamento sistêmico prévio, cirurgia curativa ou terapia adjuvante permitida nos últimos 6 meses.
5. Tempo de sobrevida esperado > 3 meses.
6. Presença de pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1.
7. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.

8. Função orgânica adequada, com os seguintes critérios laboratoriais:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5x10^9/L, sem uso de fator estimulador de colônia de granulócitos nos últimos 14 dias.
   2. Contagem de plaquetas ≥ 90x10^9/L, sem transfusão nos últimos 14 dias.
   3. Hemoglobina > 9 g/dL, sem transfusão ou uso de estimulantes de eritropoetina nos últimos 14 dias.
   4. Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN).
   5. Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 vezes LSN (ALT ou AST ≤ 5 vezes LSN para pacientes com metástases hepáticas).
   6. Creatinina sérica ≤ 1,5 vezes o LSN e depuração de creatinina (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min.
   7. Função de coagulação dentro dos limites normais, definidos como relação normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 vezes o LSN.
   8. Função tireoidiana normal, definida como hormônio estimulante da tireoide (TSH) dentro da faixa normal. Se o TSH basal estiver fora da faixa normal, indivíduos com triiodotironina total (T3) (ou T3 livre) e tiroxina livre (FT4) dentro da faixa normal ainda podem ser incluídos.
   9. Enzimas cardíacas normais (anormalidades laboratoriais isoladas clinicamente insignificantes são permitidas, conforme determinado pelo investigador).
9. Para mulheres na pré-menopausa, um resultado de teste de gravidez negativo (urina ou soro) deve ser obtido dentro de 3 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo (Dia 1 do Ciclo 1). Se os resultados do teste de gravidez de urina não puderem ser confirmados como negativos, é necessário um teste de gravidez de sangue. Mulher na pós-menopausa é definida como pelo menos 1 ano após a menopausa ou ter sido submetida a esterilização cirúrgica ou histerectomia.
10. Se houver risco de gravidez, todos os indivíduos (homens e mulheres) devem usar métodos contraceptivos com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano durante todo o período de tratamento e por 120 dias após a última dose do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Diagnóstico de outras doenças malignas que não câncer do ducto biliar extra-hepático, excluindo carcinoma basocelular completamente ressecado, carcinoma espinocelular da pele e/ou carcinoma in situ nos últimos 5 anos.
2. Tumores localizados na ampola de Vater.
3. Atualmente participando de um estudo clínico intervencionista ou recebeu outros medicamentos experimentais ou tratamento com dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo.
4. Terapia recebida anteriormente com agentes anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2, ou medicamentos direcionados a outro receptor de células T com função inibitória ou coestimulatória (por exemplo, CTLA-4, OX-40, CD137).
5. Recebeu previamente radioterapia paliativa para tumores biliares, excluindo radioterapia adjuvante pós-operatória.
6. Recebeu medicina tradicional chinesa ou medicamentos imunomoduladores com indicações antitumorais dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo (incluindo timosina, interferon, interleucinas), exceto para uso local para controlar o derrame pleural.
7. Doenças autoimunes ativas que requerem tratamento sistêmico dentro de 2 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo ou história conhecida de doenças de imunodeficiência primária. Os pacientes com anticorpos autoimunes positivos isolados serão avaliados pelo investigador para determinar se eles têm doenças autoimunes.
8. Atualmente recebendo terapia com corticosteroides sistêmicos (excluindo corticosteroides intranasais, inalatórios ou tópicos) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo. Doses fisiológicas de corticosteroides (≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente) são permitidas.
9. Derrame pleural descontrolado ou ascite que requer drenagem ou não apresentou aumento significativo nos últimos 3 dias em pacientes que não necessitam de drenagem ou cuja drenagem foi interrompida.
10. Transplante prévio de órgãos sólidos (excluindo transplante de córnea) ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
11. Hipersensibilidade conhecida ao medicamento do estudo, substância ativa Candonilimabe ou excipientes.
12. Recuperação insuficiente de quaisquer toxicidades e/ou complicações relacionadas a intervenções anteriores antes de iniciar o tratamento (ou seja, ≤ Grau 1 ou retorno à linha de base, excluindo fadiga ou alopecia).
13. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (ou seja, positivo para anticorpos HIV 1/2).

14. Hepatite B ativa não tratada definida como HBsAg positivo e níveis detectáveis ​​de HBV-DNA acima do limite superior do normal no centro de estudo. Nota: Os seguintes pacientes infectados pelo HBV podem ser incluídos:

    Carga viral do HBV <2,5 × 10^3 cópias/mL (500 UI/mL) antes da primeira dose do medicamento do estudo, e os pacientes devem receber terapia anti-HBV durante todo o tratamento do estudo.

    Para pacientes anti-HBc positivos, HBsAg negativos, anti-HBs negativos e HBV DNA negativos, nenhuma terapia anti-HBV profilática é necessária, mas a reativação viral precisa ser monitorada de perto.

15. Infecção ativa por hepatite C (positivo para anticorpos do vírus da hepatite C (HCV) e níveis de HCV-RNA acima do limite inferior de detecção).
16. Vacinação com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo.
17. Mulheres grávidas ou lactantes.

18. Presença de qualquer doença sistêmica grave ou descontrolada, incluindo:

    Eletrocardiograma de repouso com anormalidades significativas e sintomáticas no ritmo, condução ou morfologia, como bloqueio completo do ramo esquerdo, grau II ou bloqueio de condução cardíaca superior, arritmia ventricular ou fibrilação atrial.

    Angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca crônica com classificação da New York Heart Association (NYHA) ≥ Grau 2.

    Qualquer evento de trombose arterial, embolia ou isquemia nos últimos 6 meses antes da inscrição, como infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório.

    Cirurgia de grande porte (por exemplo, craniotomia, toracotomia ou laparotomia) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo ou feridas não cicatrizadas, úlceras ou fraturas. Procedimentos cirúrgicos menores, incluindo punção venosa para infusão intravenosa, dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo são excluídos.

    Mau controle da pressão arterial (pressão arterial sistólica >140 mmHg, pressão arterial diastólica >90 mmHg).

    Tuberculose pulmonar ativa. Infecções ativas ou não controladas que requerem tratamento sistêmico. Diverticulite ativa clínica, abscesso intra-abdominal ou obstrução gastrointestinal.

    Doenças hepáticas como cirrose, doença hepática descompensada, hepatite ativa aguda ou crônica.

    Diabetes mal controlado (glicemia de jejum > 10 mmol/L). Análise de urina mostrando proteína urinária ≥++ e proteína urinária de 24 horas confirmada >1,0 g.

    Presença de transtornos psiquiátricos que dificultassem a adesão ao tratamento.

19. Qualquer histórico médico, evidência de doença ou valores laboratoriais anormais que possam interferir nos resultados do estudo, impedir a plena participação do sujeito no estudo ou apresentar outros riscos potenciais conforme determinado pelo investigador.