Cadonilimab s chemoterapií v léčbě pokročilého biliárního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Před provedením jakýchkoli experimentálních postupů získejte písemný informovaný souhlas.
2. Věk mezi 18 a 75 lety (jakékoli pohlaví).
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzené neresekabilní lokálně pokročilé nebo metastatické nádory žlučových cest (intrahepatální cholangiokarcinom, extrahepatální cholangiokarcinom a karcinom žlučníku).
4. Během posledních 6 měsíců nebyla povolena žádná předchozí systémová léčba, kurativní operace nebo adjuvantní terapie.
5. Očekávaná doba přežití > 3 měsíce.
6. Přítomnost alespoň jedné měřitelné léze podle kritérií RECIST 1.1.
7. Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

8. Přiměřená funkce orgánů s následujícími laboratorními kritérii:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5x10^9/l, bez použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů v posledních 14 dnech.
   2. Počet krevních destiček ≥ 90x10^9/l, bez transfuze v posledních 14 dnech.
   3. Hemoglobin > 9 g/dl, bez transfuze nebo použití látek stimulujících erytropoetin v posledních 14 dnech.
   4. Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy (ULN).
   5. Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5krát ULN (ALT nebo AST ≤5krát ULN u pacientů s jaterními metastázami).
   6. Sérový kreatinin ≤ 1,5násobek ULN a clearance kreatininu (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥ 60 ml/min.
   7. Funkce koagulace v normálních mezích, definovaných jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5krát ULN.
   8. Normální funkce štítné žlázy, definovaná jako hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v normálním rozmezí. Pokud je výchozí hodnota TSH mimo normální rozmezí, mohou být stále zahrnuti subjekty s celkovým trijodtyroninem (T3) (nebo volným T3) a volným tyroxinem (FT4) v normálním rozmezí.
   9. Normální srdeční enzymy (jsou povoleny klinicky nevýznamné izolované laboratorní abnormality, jak určí zkoušející).
9. U premenopauzálních žen by měl být negativní výsledek těhotenského testu (moč nebo sérum) získán do 3 dnů před první dávkou studovaného léku (1. den cyklu 1). Pokud výsledky těhotenského testu z moči nelze potvrdit jako negativní, je nutný krevní těhotenský test. Postmenopauzální žena je definována jako žena alespoň 1 rok po menopauze nebo po chirurgické sterilizaci nebo hysterektomii.
10. Pokud existuje riziko otěhotnění, musí všechny subjekty (muž i ženy) používat antikoncepci s mírou selhání nižší než 1 % ročně po celou dobu léčby a po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. Diagnostika maligních onemocnění jiných než extrahepatální karcinom žlučovodu, s výjimkou kompletně resekovaného bazaliomu, spinocelulárního karcinomu kůže a/nebo in situ karcinomu během posledních 5 let.
2. Nádory lokalizované ve Vaterově ampuli.
3. V současné době se účastní intervenční klinické studie nebo dostával jiná hodnocená léčiva nebo léčbu zkoumaným zařízením během 4 týdnů před první dávkou studovaného léčiva.
4. Dříve užívané léky anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo léky zacílené na jiný T-buněčný receptor s inhibiční nebo kostimulační funkcí (např. CTLA-4, OX-40, CD137).
5. Dříve dostával paliativní radioterapii pro biliární nádory, s výjimkou pooperační adjuvantní radioterapie.
6. Obdrželi tradiční čínskou medicínu nebo imunomodulační léky s protinádorovými indikacemi během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku (včetně thymosinu, interferonu, interleukinů), s výjimkou lokálního použití ke kontrole pleurálního výpotku.
7. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během 2 let před první dávkou studovaného léku nebo známá onemocnění primární imunodeficience v anamnéze. Pacienti s pozitivními autoimunitními protilátkami samotnými budou vyšetřovatelem hodnoceni, aby určil, zda mají autoimunitní onemocnění.
8. V současné době podstupuje systémovou léčbu kortikosteroidy (kromě intranazálních, inhalačních nebo topických kortikosteroidů) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku. Fyziologické dávky kortikosteroidů (≤10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) jsou povoleny.
9. Nekontrolovaný pleurální výpotek nebo ascites, který vyžaduje drenáž nebo nevykazoval významný nárůst v posledních 3 dnech u pacientů, kteří drenáž nevyžadují nebo u kterých byla drenáž zastavena.
10. Předchozí transplantace pevných orgánů (kromě transplantace rohovky) nebo alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk.
11. Známá přecitlivělost na studovaný lék, léčivou látku Candonilimab nebo pomocné látky.
12. Nedostatečné zotavení z jakékoli toxicity a/nebo komplikací souvisejících s předchozími intervencemi před zahájením léčby (tj. ≤ 1. stupeň nebo návrat k výchozímu stavu, s výjimkou únavy nebo alopecie).
13. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (tj. pozitivní na protilátky HIV 1/2).

14. Neléčená aktivní hepatitida B definovaná jako pozitivní HBsAg a detekovatelné hladiny HBV-DNA nad horní hranicí normálu ve studijním centru. Poznámka: Mohou být zahrnuti následující pacienti infikovaní HBV:

    Virová nálož HBV <2,5 × 10^3 kopií/ml (500 IU/ml) před první dávkou studovaného léčiva a pacienti by měli dostávat anti-HBV terapii po celou dobu studijní léčby.

    U pacientů, kteří jsou anti-HBc pozitivní, HBsAg negativní, anti-HBs negativní a HBV DNA negativní, není nutná žádná profylaktická anti-HBV terapie, ale je třeba pečlivě sledovat reaktivaci viru.

15. Aktivní infekce hepatitidy C (pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) a hladiny HCV-RNA nad spodní hranicí detekce).
16. Očkování živými atenuovanými vakcínami během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
17. Těhotné nebo kojící ženy.

18. Přítomnost jakýchkoli závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně:

    Klidový elektrokardiogram s významnými a symptomatickými abnormalitami rytmu, vedení nebo morfologie, jako je úplná blokáda levého raménka raménka, blokáda srdečního vedení II nebo vyššího stupně, komorová arytmie nebo fibrilace síní.

    Nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, chronické srdeční selhání s klasifikací New York Heart Association (NYHA) ≥ 2.

    Jakákoli arteriální trombóza, embolie nebo ischemická příhoda během posledních 6 měsíců před zařazením do studie, jako je infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka.

    Velký chirurgický zákrok (např. kraniotomie, torakotomie nebo laparotomie) během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku nebo nezhojené rány, vředy nebo zlomeniny. Menší chirurgické zákroky, včetně žilní punkce pro intravenózní infuzi, během 7 dnů před první dávkou studovaného léčiva jsou vyloučeny.

    Špatná kontrola krevního tlaku (systolický krevní tlak >140 mmHg, diastolický krevní tlak >90 mmHg).

    Aktivní plicní tuberkulóza. Aktivní nebo nekontrolované infekce vyžadující systémovou léčbu. Klinicky aktivní divertikulitida, intraabdominální absces nebo gastrointestinální obstrukce.

    Onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater, akutní nebo chronická aktivní hepatitida.

    Špatně kontrolovaný diabetes (glykémie nalačno >10 mmol/l). Analýza moči prokázala protein v moči ≥++ a potvrdila protein v moči za 24 hodin >1,0 g.

    Přítomnost psychiatrických poruch, které by bránily dodržování léčby.

19. Jakákoli anamnéza, známky onemocnění nebo abnormální laboratorní hodnoty, které by mohly interferovat s výsledky studie, bránit plné účasti subjektu ve studii nebo představovat jiná potenciální rizika, jak určí zkoušející.