Cadonilimab con quimioterapia en el tratamiento del cáncer biliar avanzado

Criterios de inclusión:

1. Obtenga el consentimiento informado por escrito antes de implementar cualquier procedimiento experimental.
2. Edad entre 18 y 75 años (cualquier género).
3. Tumores biliares metastásicos o localmente avanzados irresecables confirmados histológica o citológicamente (colangiocarcinoma intrahepático, colangiocarcinoma extrahepático y carcinoma de vesícula biliar).
4. No se permiten tratamientos sistémicos previos, cirugía curativa o terapia adyuvante en los últimos 6 meses.
5. Tiempo de supervivencia esperado > 3 meses.
6. Presencia de al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1.
7. Puntuación de estado de desempeño del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-1.

8. Función adecuada de órganos, con los siguientes criterios de laboratorio:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5x10^9/L, sin el uso de factor estimulante de colonias de granulocitos en los últimos 14 días.
   2. Recuento de plaquetas ≥ 90x10^9/L, sin transfusión en los últimos 14 días.
   3. Hemoglobina > 9 g/dL, sin transfusión ni uso de agentes estimulantes de la eritropoyetina en los últimos 14 días.
   4. Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
   5. Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 veces el ULN (ALT o AST ≤ 5 veces el ULN para pacientes con metástasis hepáticas).
   6. Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN y aclaramiento de creatinina (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min.
   7. Función de coagulación dentro de los límites normales, definidos como índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 veces ULN.
   8. Función tiroidea normal, definida como hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro del rango normal. Si la TSH inicial está fuera del rango normal, aún se pueden incluir sujetos con triyodotironina total (T3) (o T3 libre) y tiroxina libre (FT4) dentro del rango normal.
   9. Enzimas cardíacas normales (se permiten anomalías de laboratorio aisladas clínicamente insignificantes, según lo determine el investigador).
9. Para las mujeres premenopáusicas, se debe obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo (orina o suero) dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (Día 1 del Ciclo 1). Si los resultados de la prueba de embarazo en orina no se pueden confirmar como negativos, se requiere una prueba de embarazo en sangre. Mujer posmenopáusica se define como al menos 1 año después de la menopausia o que se ha sometido a esterilización quirúrgica o histerectomía.
10. Si existe riesgo de embarazo, todos los sujetos (tanto hombres como mujeres) deben usar métodos anticonceptivos con una tasa de falla de menos del 1 % por año durante todo el período de tratamiento y durante 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Diagnóstico de enfermedades malignas distintas del cáncer de las vías biliares extrahepáticas, excluyendo el carcinoma de células basales completamente resecado, el carcinoma de células escamosas de la piel y/o el carcinoma in situ en los últimos 5 años.
2. Tumores localizados en la ampolla de Vater.
3. Participar actualmente en un estudio clínico de intervención o haber recibido otros medicamentos en investigación o tratamiento con un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
4. Tratamiento previo con agentes anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2, o fármacos dirigidos a otro receptor de células T con función inhibidora o coestimuladora (p. ej., CTLA-4, OX-40, CD137).
5. Recibió previamente radioterapia paliativa para tumores biliares, excluyendo radioterapia adyuvante postoperatoria.
6. Recibió medicamentos tradicionales chinos o inmunomoduladores con indicaciones antitumorales dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (incluidos timosina, interferón, interleucinas), excepto para uso local para controlar el derrame pleural.
7. Enfermedades autoinmunes activas que requieran tratamiento sistémico dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o antecedentes conocidos de enfermedades de inmunodeficiencia primaria. El investigador evaluará a los pacientes con anticuerpos autoinmunes positivos solos para determinar si tienen enfermedades autoinmunes.
8. Actualmente recibe terapia con corticosteroides sistémicos (excluyendo corticosteroides intranasales, inhalados o tópicos) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permiten dosis fisiológicas de corticoides (≤10 mg/día de prednisona o equivalente).
9. Derrame pleural no controlado o ascitis que requiere drenaje o no ha mostrado un aumento significativo en los últimos 3 días en pacientes que no requieren drenaje o cuyo drenaje se ha detenido.
10. Trasplante previo de órganos sólidos (excluido el trasplante de córnea) o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.
11. Hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio, al principio activo de Candonilimab o a los excipientes.
12. Recuperación insuficiente de cualquier toxicidad y/o complicación relacionada con intervenciones previas antes de comenzar el tratamiento (es decir, ≤ Grado 1 o regreso a la línea de base, excluyendo fatiga o alopecia).
13. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (es decir, positivo para anticuerpos contra el VIH 1/2).

14. Hepatitis B activa no tratada definida como HBsAg positivo y niveles detectables de ADN-VHB por encima del límite superior normal en el centro de estudio. Nota: Pueden incluirse los siguientes pacientes infectados por el VHB:

    Carga viral del VHB <2,5 × 10^3 copias/ml (500 UI/ml) antes de la primera dosis del fármaco del estudio, y los pacientes deben recibir terapia anti-VHB durante todo el tratamiento del estudio.

    Para los pacientes que son anti-HBc positivos, HBsAg negativos, anti-HBs negativos y ADN del VHB negativos, no se requiere terapia anti-VHB profiláctica, pero la reactivación viral debe controlarse de cerca.

15. Infección por hepatitis C activa (positivo para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) y niveles de ARN-VHC por encima del límite inferior de detección).
16. Vacunación con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
17. Mujeres embarazadas o lactantes.

18. Presencia de cualquier enfermedad sistémica grave o no controlada, incluyendo:

    Electrocardiograma de reposo con anomalías significativas y sintomáticas en el ritmo, la conducción o la morfología, como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo de conducción cardíaca de grado II o superior, arritmia ventricular o fibrilación auricular.

    Angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca crónica con clasificación de la New York Heart Association (NYHA) ≥ Grado 2.

    Cualquier evento de trombosis arterial, embolia o isquemia en los últimos 6 meses antes de la inscripción, como infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.

    Cirugía mayor (p. ej., craneotomía, toracotomía o laparotomía) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o heridas, úlceras o fracturas sin cicatrizar. Se excluyen los procedimientos quirúrgicos menores, incluida la punción venosa para infusión intravenosa, dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

    Mal control de la presión arterial (presión arterial sistólica >140 mmHg, presión arterial diastólica >90 mmHg).

    Tuberculosis pulmonar activa. Infecciones activas o no controladas que requieren tratamiento sistémico. Diverticulitis activa clínica, absceso intraabdominal u obstrucción gastrointestinal.

    Enfermedades hepáticas como cirrosis, enfermedad hepática descompensada, hepatitis activa aguda o crónica.

    Diabetes mal controlada (glucosa en sangre en ayunas >10 mmol/L). Análisis de orina que muestra proteína urinaria ≥++ y proteína urinaria de 24 horas confirmada >1,0 g.

    Presencia de trastornos psiquiátricos que dificultarían el cumplimiento del tratamiento.

19. Cualquier historial médico, evidencia de enfermedad o valores de laboratorio anormales que puedan interferir con los resultados del estudio, dificultar la participación total del sujeto en el estudio o presentar otros riesgos potenciales según lo determine el investigador.