Kadonilimab z chemioterapią w leczeniu zaawansowanego raka dróg żółciowych

Kryteria przyjęcia:

1. Uzyskaj pisemną świadomą zgodę przed wdrożeniem jakichkolwiek procedur eksperymentalnych.
2. Wiek od 18 do 75 lat (dowolna płeć).
3. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie nieoperacyjne miejscowo zaawansowane lub przerzutowe guzy dróg żółciowych (wewnątrzwątrobowy rak dróg żółciowych, pozawątrobowy rak dróg żółciowych i rak pęcherzyka żółciowego).
4. W ciągu ostatnich 6 miesięcy niedozwolone jest wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe, operacja lecznicza lub terapia adjuwantowa.
5. Przewidywany czas przeżycia > 3 miesiące.
6. Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.
7. Ocena stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

8. Odpowiednia czynność narządów, z następującymi kryteriami laboratoryjnymi:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5x10^9/l, bez stosowania czynnika wzrostu kolonii granulocytów w ciągu ostatnich 14 dni.
   2. Liczba płytek krwi ≥ 90x10^9/L, bez transfuzji w ciągu ostatnich 14 dni.
   3. Hemoglobina > 9 g/dl, bez transfuzji lub stosowania leków stymulujących erytropoetynę w ciągu ostatnich 14 dni.
   4. Bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN).
   5. Aktywność transaminazy asparaginianowej (AspAT) i transaminazy alaninowej (AlAT) ≤ 2,5-krotności GGN (AlAT lub AspAT ≤5-krotności GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby).
   6. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5-krotności GGN i klirens kreatyniny (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta) ≥ 60 ml/min.
   7. Czynność krzepnięcia w granicach normy, definiowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 razy GGN.
   8. Prawidłowa czynność tarczycy, zdefiniowana jako hormon tyreotropowy (TSH) w prawidłowym zakresie. Jeśli wyjściowa wartość TSH jest poza normalnym zakresem, nadal można uwzględnić pacjentów z całkowitą trójjodotyroniną (T3) (lub wolną T3) i wolną tyroksyną (FT4) w normalnym zakresie.
   9. Normalne enzymy sercowe (dopuszczalne są pojedyncze, nieistotne klinicznie nieprawidłowości laboratoryjne, określone przez badacza).
9. W przypadku pacjentek przed menopauzą negatywny wynik testu ciążowego (z moczu lub surowicy) należy uzyskać w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (Dzień 1 cyklu 1). Jeśli wynik testu ciążowego z moczu nie może być potwierdzony jako negatywny, wymagane jest wykonanie testu ciążowego z krwi. Kobietę po menopauzie definiuje się jako co najmniej 1 rok po menopauzie lub po chirurgicznej sterylizacji lub histerektomii.
10. Jeśli istnieje ryzyko ciąży, wszyscy uczestnicy (zarówno mężczyźni, jak i kobiety) muszą stosować antykoncepcję ze wskaźnikiem niepowodzenia poniżej 1% rocznie przez cały okres leczenia i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Rozpoznanie chorób nowotworowych innych niż rak zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, z wyłączeniem całkowicie usuniętego raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub raka in situ w ciągu ostatnich 5 lat.
2. Guzy zlokalizowane w brodawce Vatera.
3. Obecnie uczestniczy w interwencyjnym badaniu klinicznym lub otrzymał inne badane leki lub leczenie za pomocą eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
4. Wcześniej stosowana terapia lekami anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub lekami działającymi na inny receptor limfocytów T o działaniu hamującym lub kostymulującym (np. CTLA-4, OX-40, CD137).
5. Wcześniej otrzymał radioterapię paliatywną z powodu guzów dróg żółciowych, z wyłączeniem pooperacyjnej radioterapii uzupełniającej.
6. Otrzymywali leki tradycyjnej medycyny chińskiej lub leki immunomodulujące ze wskazaniami przeciwnowotworowymi w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (w tym tymozyny, interferonu, interleukin), z wyjątkiem stosowania miejscowego w celu opanowania wysięku opłucnowego.
7. Czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub znana historia pierwotnych niedoborów odporności. Pacjenci z pozytywnymi przeciwciałami autoimmunologicznymi będą oceniani przez badacza w celu ustalenia, czy mają choroby autoimmunologiczne.
8. Obecnie otrzymują ogólnoustrojową terapię kortykosteroidami (z wyłączeniem kortykosteroidów donosowych, wziewnych lub miejscowych) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Fizjologiczne dawki kortykosteroidów (≤10 mg/dobę prednizonu lub równoważne) są dozwolone.
9. Niekontrolowany wysięk opłucnowy lub wodobrzusze, które wymagają drenażu lub nie wykazały istotnego wzrostu w ciągu ostatnich 3 dni u pacjentów, którzy nie wymagają drenażu lub których drenaż został zatrzymany.
10. Uprzedni przeszczep narządów miąższowych (z wyłączeniem przeszczepu rogówki) lub allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych.
11. Znana nadwrażliwość na badany lek, substancję czynną kandonilimab lub substancje pomocnicze.
12. Niewystarczający powrót do zdrowia po wszelkich działaniach toksycznych i/lub powikłaniach związanych z wcześniejszymi interwencjami przed rozpoczęciem leczenia (tj. ≤ stopień 1 lub powrót do stanu wyjściowego, z wyłączeniem zmęczenia lub łysienia).
13. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (tj. pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał HIV 1/2).

14. Nieleczone aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B definiowane jako dodatni HBsAg i wykrywalny poziom HBV-DNA powyżej górnej granicy normy w ośrodku badawczym. Uwaga: Następujący pacjenci zakażeni HBV mogą zostać objęci:

    miano wirusa HBV <2,5 × 10^3 kopii/ml (500 j.m./ml) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, a pacjenci powinni otrzymywać terapię anty-HBV przez cały okres leczenia badanego leku.

    W przypadku pacjentów z ujemnym wynikiem anty-HBc, ujemnym HBsAg, ujemnym anty-HBs i ujemnym DNA HBV nie jest wymagana profilaktyczna terapia anty-HBV, ale należy ściśle monitorować reaktywację wirusa.

15. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) i poziomy HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności).
16. Szczepienie żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
17. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.

18. Obecność jakichkolwiek ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym:

    Spoczynkowy elektrokardiogram z istotnymi i objawowymi nieprawidłowościami rytmu, przewodzenia lub morfologii, takimi jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przewodzenia w sercu stopnia II lub wyższego, arytmia komorowa lub migotanie przedsionków.

    Niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, przewlekła niewydolność serca sklasyfikowana przez New York Heart Association (NYHA) stopnia ≥ 2.

    Jakakolwiek zakrzepica tętnicza, zator lub zdarzenie niedokrwienne w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włączeniem, takie jak zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, udar naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny.

    Poważna operacja (np. kraniotomia, torakotomia lub laparotomia) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub niezagojone rany, owrzodzenia lub złamania. Drobne zabiegi chirurgiczne, w tym nakłucie żyły do ​​wlewu dożylnego, w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku są wykluczone.

    Słaba kontrola ciśnienia krwi (skurczowe ciśnienie krwi >140 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi >90 mmHg).

    Czynna gruźlica płuc. Aktywne lub niekontrolowane zakażenia wymagające leczenia ogólnoustrojowego. Klinicznie czynne zapalenie uchyłków, ropień w jamie brzusznej lub niedrożność przewodu pokarmowego.

    Choroby wątroby, takie jak marskość, niewyrównana choroba wątroby, ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby.

    Źle kontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo >10 mmol/l). Analiza moczu wykazała białko w moczu ≥++ i potwierdzone dobowe białko w moczu >1,0 g.

    Obecność zaburzeń psychicznych utrudniających przestrzeganie leczenia.

19. Jakakolwiek historia medyczna, dowody choroby lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które mogłyby wpływać na wyniki badania, utrudniać uczestnikowi pełny udział w badaniu lub stwarzać inne potencjalne ryzyko określone przez badacza.