Cadonilimab con chemioterapia nel trattamento del cancro biliare avanzato

Criterio di inclusione:

1. Ottenere il consenso informato scritto prima di implementare qualsiasi procedura sperimentale.
2. Età compresa tra 18 e 75 anni (qualsiasi sesso).
3. Tumori biliari localmente avanzati o metastatici non resecabili confermati istologicamente o citologicamente (colangiocarcinoma intraepatico, colangiocarcinoma extraepatico e carcinoma della cistifellea).
4. Nessun precedente trattamento sistemico, chirurgia curativa o terapia adiuvante consentita negli ultimi 6 mesi.
5. Tempo di sopravvivenza atteso > 3 mesi.
6. Presenza di almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1.
7. Punteggio Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.

8. Adeguata funzionalità degli organi, con i seguenti criteri di laboratorio:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5x10^9/L, senza l'uso di fattore stimolante le colonie di granulociti negli ultimi 14 giorni.
   2. Conta piastrinica ≥ 90x10^9/L, senza trasfusioni negli ultimi 14 giorni.
   3. Emoglobina > 9 g/dL, senza trasfusioni o uso di agenti stimolanti l'eritropoietina negli ultimi 14 giorni.
   4. Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN).
   5. Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 volte ULN (ALT o AST ≤ 5 volte ULN per i pazienti con metastasi epatiche).
   6. Creatinina sierica ≤ 1,5 volte ULN e clearance della creatinina (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min.
   7. Funzione di coagulazione entro i limiti normali, definita come rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte ULN.
   8. Funzione tiroidea normale, definita come ormone stimolante la tiroide (TSH) entro il range normale. Se il TSH basale è al di fuori del range normale, i soggetti con triiodotironina totale (T3) (o T3 libero) e tiroxina libera (FT4) entro il range normale possono comunque essere inclusi.
   9. Enzimi cardiaci normali (sono consentite anomalie di laboratorio isolate clinicamente insignificanti, come determinato dallo sperimentatore).
9. Per i soggetti di sesso femminile in premenopausa, un risultato negativo del test di gravidanza (urina o siero) deve essere ottenuto entro 3 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio (Giorno 1 del Ciclo 1). Se i risultati del test di gravidanza sulle urine non possono essere confermati come negativi, è necessario un test di gravidanza sul sangue. La donna in postmenopausa è definita come almeno 1 anno dopo la menopausa o che ha subito la sterilizzazione chirurgica o l'isterectomia.
10. Se esiste il rischio di gravidanza, tutti i soggetti (sia maschi che femmine) devono utilizzare la contraccezione con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno durante l'intero periodo di trattamento e per 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi di malattie maligne diverse dal carcinoma del dotto biliare extraepatico, esclusi carcinoma basocellulare completamente resecato, carcinoma a cellule squamose della pelle e/o carcinoma in situ negli ultimi 5 anni.
2. Tumori localizzati nell'ampolla di Vater.
3. Partecipa attualmente a uno studio clinico interventistico o ha ricevuto altri farmaci sperimentali o trattamento del dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
4. Ricevuta in precedenza una terapia con agenti anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o farmaci mirati a un altro recettore delle cellule T con funzione inibitoria o co-stimolante (ad es. CTLA-4, OX-40, CD137).
5. Precedentemente ricevuto radioterapia palliativa per tumori biliari, esclusa la radioterapia adiuvante postoperatoria.
6. - Ricevuto medicina tradizionale cinese o farmaci immunomodulatori con indicazioni antitumorali entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio (inclusi timosina, interferone, interleuchine), ad eccezione dell'uso locale per controllare il versamento pleurico.
7. - Malattie autoimmuni attive che richiedono un trattamento sistemico entro 2 anni prima della prima dose del farmaco in studio o storia nota di malattie da immunodeficienza primaria. I pazienti con anticorpi autoimmuni positivi da soli saranno valutati dallo sperimentatore per determinare se hanno malattie autoimmuni.
8. Attualmente in trattamento con corticosteroidi sistemici (esclusi corticosteroidi intranasali, inalatori o topici) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. Sono consentite dosi fisiologiche di corticosteroidi (≤10 mg/die di prednisone o equivalente).
9. Versamento pleurico incontrollato o ascite che richiede drenaggio o che non ha mostrato un aumento significativo negli ultimi 3 giorni in pazienti che non richiedono drenaggio o il cui drenaggio è stato interrotto.
10. Precedente trapianto di organi solidi (escluso il trapianto di cornea) o trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
11. Ipersensibilità nota al farmaco in studio, al principio attivo Candonilimab o agli eccipienti.
12. Recupero insufficiente da eventuali tossicità e/o complicanze correlate a precedenti interventi prima di iniziare il trattamento (vale a dire, ≤ Grado 1 o ritorno al basale, escluse stanchezza o alopecia).
13. Anamnesi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (ovvero, positività agli anticorpi HIV 1/2).

14. Epatite B attiva non trattata definita come HBsAg positivo e livelli rilevabili di HBV-DNA superiori al limite superiore della norma presso il centro dello studio. Nota: possono essere inclusi i seguenti pazienti con infezione da HBV:

    Carica virale dell'HBV <2,5 × 10^3 copie/mL (500 UI/mL) prima della prima dose del farmaco in studio e i pazienti devono ricevere una terapia anti-HBV per tutta la durata del trattamento in studio.

    Per i pazienti che sono anti-HBc positivi, HBsAg negativi, anti-HBs negativi e HBV DNA negativi, non è richiesta alcuna terapia profilattica anti-HBV, ma la riattivazione virale deve essere attentamente monitorata.

15. Infezione attiva da epatite C (positivo per gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) e livelli di HCV-RNA superiori al limite inferiore di rilevamento).
16. Vaccinazione con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
17. Donne in gravidanza o in allattamento.

18. Presenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, tra cui:

    Elettrocardiogramma a riposo con anomalie significative e sintomatiche del ritmo, della conduzione o della morfologia, come blocco di branca sinistro completo, blocco della conduzione cardiaca di grado II o superiore, aritmia ventricolare o fibrillazione atriale.

    Angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca cronica con classificazione New York Heart Association (NYHA) ≥ Grado 2.

    Qualsiasi evento di trombosi arteriosa, embolia o ischemia negli ultimi 6 mesi prima dell'arruolamento, come infarto del miocardio, angina instabile, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio.

    Chirurgia maggiore (ad es. Craniotomia, toracotomia o laparotomia) entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio o ferite non cicatrizzate, ulcere o fratture. Sono escluse le procedure chirurgiche minori, inclusa la puntura venosa per infusione endovenosa, entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

    Scarso controllo della pressione arteriosa (pressione arteriosa sistolica >140 mmHg, pressione arteriosa diastolica >90 mmHg).

    Tubercolosi polmonare attiva. Infezioni attive o non controllate che richiedono un trattamento sistemico. Diverticolite clinicamente attiva, ascesso intra-addominale o ostruzione gastrointestinale.

    Malattie del fegato come la cirrosi, l'epatopatia scompensata, l'epatite attiva acuta o cronica.

    Diabete scarsamente controllato (glicemia a digiuno >10 mmol/L). Analisi delle urine che mostra proteine ​​urinarie ≥++ e proteine ​​urinarie delle 24 ore confermate >1,0 g.

    Presenza di disturbi psichiatrici che ostacolerebbero la compliance al trattamento.

19. Qualsiasi anamnesi, evidenza di malattia o valori di laboratorio anormali che potrebbero interferire con i risultati dello studio, ostacolare la piena partecipazione del soggetto allo studio o porre altri potenziali rischi come determinato dallo sperimentatore.