Кадонилимаб в сочетании с химиотерапией при лечении распространенного билиарного рака

Критерии включения:

1. Получите письменное информированное согласие перед выполнением любых экспериментальных процедур.
2. Возраст от 18 до 75 лет (любой пол).
3. Гистологически или цитологически подтвержденные нерезектабельные местно-распространенные или метастатические опухоли желчных путей (внутрипеченочная холангиокарцинома, внепеченочная холангиокарцинома и карцинома желчного пузыря).
4. Никакое предшествующее системное лечение, радикальное хирургическое вмешательство или адъювантная терапия не разрешены в течение последних 6 месяцев.
5. Ожидаемое время выживания > 3 месяцев.
6. Наличие по крайней мере одного измеримого поражения в соответствии с критериями RECIST 1.1.
7. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Оценка статуса работы 0–1.

8. Адекватная функция органов при следующих лабораторных критериях:

   1. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5x10^9/л, без использования гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение последних 14 дней.
   2. Количество тромбоцитов ≥ 90x10^9/л, без трансфузий в течение последних 14 дней.
   3. Гемоглобин > 9 г/дл, без трансфузий или применения стимуляторов эритропоэтина в течение последних 14 дней.
   4. Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН).
   5. Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 2,5 раза выше ВГН (АЛТ или АСТ ≤ 5 раз выше ВГН для пациентов с метастазами в печень).
   6. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 раза выше ВГН и клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) ≥ 60 мл/мин.
   7. Коагуляционная функция в пределах нормы, определяемая как международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 раза от ВГН.
   8. Нормальная функция щитовидной железы, определяемая как уровень тиреотропного гормона (ТТГ) в пределах нормы. Если исходный уровень ТТГ выходит за пределы нормы, все же могут быть включены субъекты с общим трийодтиронином (Т3) (или свободным Т3) и свободным тироксином (СТ4) в пределах нормы.
   9. Нормальные сердечные ферменты (допускаются клинически незначимые изолированные лабораторные отклонения, определяемые исследователем).
9. Для женщин в пременопаузе отрицательный результат теста на беременность (моча или сыворотка) должен быть получен в течение 3 дней до первой дозы исследуемого препарата (день 1 цикла 1). Если результаты теста на беременность по моче не могут быть подтверждены как отрицательные, требуется тест на беременность по крови. Женщина в постменопаузе определяется как минимум через 1 год после наступления менопаузы или после хирургической стерилизации или гистерэктомии.
10. При наличии риска беременности все субъекты (как мужчины, так и женщины) должны использовать контрацепцию с частотой неудач менее 1% в год на протяжении всего периода лечения и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Диагностика злокачественных заболеваний, отличных от рака внепеченочных желчных протоков, за исключением полностью резецированного базально-клеточного рака, плоскоклеточного рака кожи и/или рака in situ в течение последних 5 лет.
2. Опухоли, расположенные в фатеровой ампуле.
3. В настоящее время участвует в интервенционном клиническом исследовании или получает лечение другими исследуемыми препаратами или исследуемыми устройствами в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
4. Ранее получавшие терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентами или препаратами, нацеленными на другой Т-клеточный рецептор с ингибирующей или костимулирующей функцией (например, CTLA-4, OX-40, CD137).
5. Ранее получал паллиативную лучевую терапию по поводу билиарных опухолей, исключая послеоперационную адъювантную лучевую терапию.
6. Получали препараты традиционной китайской медицины или иммуномодулирующие препараты с противоопухолевыми показаниями в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата (включая тимозин, интерферон, интерлейкины), за исключением местного применения для контроля плеврального выпота.
7. Активные аутоиммунные заболевания, требующие системного лечения в течение 2 лет до первой дозы исследуемого препарата, или известные в анамнезе первичные иммунодефицитные заболевания. Пациенты с положительными только аутоиммунными антителами будут обследованы исследователем, чтобы определить, есть ли у них аутоиммунные заболевания.
8. В настоящее время получают системную терапию кортикостероидами (за исключением интраназальных, ингаляционных или местных кортикостероидов) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Допускаются физиологические дозы кортикостероидов (преднизон ≤10 мг/день или эквивалент).
9. Неконтролируемый плевральный выпот или асцит, требующий дренирования или не показавший значительного увеличения за последние 3 дня у пациентов, которым не требуется дренирование или дренирование которых было остановлено.
10. Предшествующая трансплантация паренхиматозных органов (за исключением трансплантации роговицы) или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
11. Известная гиперчувствительность к исследуемому препарату, активному веществу кандонилимаба или вспомогательным веществам.
12. Недостаточное восстановление после любых токсических явлений и/или осложнений, связанных с предыдущими вмешательствами, до начала лечения (т. е. ≤ 1 степени или возвращение к исходному уровню, за исключением утомляемости или алопеции).
13. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (т. е. положительный результат на антитела к ВИЧ 1/2).

14. Нелеченый активный гепатит В, определяемый как положительный HBsAg и обнаруживаемые уровни ДНК HBV выше верхней границы нормы в исследовательском центре. Примечание: могут быть включены следующие пациенты, инфицированные ВГВ:

    Вирусная нагрузка ВГВ <2,5 × 10^3 копий/мл (500 МЕ/мл) до первой дозы исследуемого препарата, и пациенты должны получать анти-ВГВ-терапию на протяжении всего исследуемого лечения.

    Для пациентов с анти-HBc-положительным, HBsAg-отрицательным, анти-HBs-отрицательным и ДНК-отрицательным HBV профилактическая анти-HBV терапия не требуется, но необходимо тщательно контролировать реактивацию вируса.

15. Активная инфекция гепатита С (положительный результат на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) и уровни РНК ВГС выше нижнего предела обнаружения).
16. Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
17. Беременные или кормящие женщины.

18. Наличие любых тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, в том числе:

    Электрокардиограмма в покое со значительными и симптоматическими нарушениями ритма, проводимости или морфологии, такими как полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердечной проводимости II степени или выше, желудочковая аритмия или мерцательная аритмия.

    Нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ≥ 2 степени.

    Любой артериальный тромбоз, эмболия или ишемия в течение последних 6 месяцев до включения, например, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака.

    Серьезная операция (например, трепанация черепа, торакотомия или лапаротомия) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или незаживающие раны, язвы или переломы. Малые хирургические вмешательства, включая венозную пункцию для внутривенной инфузии, в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата исключаются.

    Плохой контроль артериального давления (систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.).

    Активный туберкулез легких. Активные или неконтролируемые инфекции, требующие системного лечения. Клинически активный дивертикулит, внутрибрюшной абсцесс или желудочно-кишечная непроходимость.

    Заболевания печени, такие как цирроз, декомпенсированное заболевание печени, острый или хронический активный гепатит.

    Плохо контролируемый сахарный диабет (глюкоза крови натощак >10 ммоль/л). Анализ мочи показывает содержание белка в моче ≥++ и подтверждает содержание белка в моче в суточной моче >1,0 г.

    Наличие психических расстройств, препятствующих соблюдению режима лечения.

19. Любой медицинский анамнез, признаки заболевания или аномальные лабораторные показатели, которые могут повлиять на результаты исследования, помешать полному участию субъекта в исследовании или создать другие потенциальные риски, определенные исследователем.