Étude de LAU-7b pour le traitement du COVID long chez l'adulte (ESSOR)

Expérimental: LAU-7b pour 3 cycles

Chaque groupe d'étude consistera en trois (3) cycles de 14 jours de prise de traitement, chacun espacé d'un congé de traitement de 14 jours.

Médicament: LAU-7b pendant 3 cycles

Trois cycles de 14 jours de prise une fois par jour de LAU-7b, chacun suivi d'une pause de traitement de 14 jours.

Autres noms:

• le fenrétinide

Expérimental: LAU-7b pendant 1 cycle, puis placebo

Chaque groupe d'étude consistera en trois (3) cycles de 14 jours de prise de traitement, chacun espacé d'un congé de traitement de 14 jours.

Médicament: LAU-7b pendant 1 cycle, puis placebo

Un cycle de 14 jours de prise une fois par jour de LAU-7b suivi de deux cycles de 14 jours de placebo administrés de manière similaire, chacun suivi d'une pause de traitement de 14 jours.

Autres noms:

• le fenrétinide

Comparateur placebo: Placebo pendant 3 cycles

Chaque groupe d'étude consistera en trois (3) cycles de 14 jours de prise de traitement, chacun espacé d'un congé de traitement de 14 jours.

Autre: Placebo pendant 3 cycles

Trois cycles de 14 jours de prise unique quotidienne de placebo, chacun suivi d'une pause de traitement de 14 jours

Autres noms:

• pilule de sucre

Évolution par rapport à la valeur initiale du résumé de la composante physique (PCS) du Medical Outcomes Study Short-Form-36 (SF-36) à la semaine 12

Le questionnaire SF-36 comprend 36 items regroupés en huit domaines de santé : vitalité, fonctionnement physique, douleurs corporelles, perceptions de la santé générale, fonctionnement physique dans les rôles, fonctionnement émotionnel dans les rôles, fonctionnement social dans les rôles et santé mentale. Ces domaines peuvent être agrégés en deux échelles sommaires : le score sommaire du composant physique (PCS) et le score sommaire du composant mental (MCS). Le PCS résume l'état physique et constitue la variable de résultat principale. Chaque score de domaine de santé consiste en la somme des scores des questions attribuées. Les scores sont pondérés et transformés en une échelle allant de 0 (restrictions de santé maximales, c'est-à-dire handicap sévère) à 100 (aucune restriction de santé). Un score plus élevé signifie un meilleur état physique. Le processus de calcul du PCS a été précédemment décrit par Taft et al. en 2001.

Sécurité du LAU-7b, Aperçu

Nombre de participants présentant des événements indésirables. La sécurité a été évaluée par la surveillance des événements indésirables, y compris les anomalies des tests de laboratoire, les événements indésirables graves et les événements indésirables entraînant l'arrêt du traitement de l'étude. Un événement indésirable émergent du traitement est défini comme tout événement indésirable dont la date de début est le jour de la première dose du médicament de l'étude ou après, et jusqu'à la visite de suivi en personne de la semaine 12 ou jusqu'à l'arrêt précoce ou le décès, selon la première éventualité.

Impression Globale du Patient sur le Changement (PGI-C)

Le PGI-C est un questionnaire en un seul item qui demande : "Dans l'ensemble, comment évalueriez-vous l'évolution de votre capacité à réaliser vos activités quotidiennes habituelles depuis que vous avez commencé l'étude ?".

Voici les options de l'échelle à 7 points : 1) "beaucoup mieux", 2) "mieux", 3) "légèrement mieux", 4) "aucun changement", 5) "légèrement pire", 6) "pire", ou 7) "beaucoup pire".

Des scores plus élevés indiquent une évolution vers le pire et des scores plus bas indiquent une évolution vers le mieux.

Proportion de participants ayant une amélioration marquée selon le PGI-C

Une amélioration marquée comprend « Très nettement amélioré » et « Nettement amélioré ». Le PGI-C est un questionnaire à un seul item qui demande : « Dans l'ensemble, comment évalueriez-vous le changement dans votre capacité à effectuer vos activités quotidiennes habituelles depuis que vous avez commencé l'étude ? ».

Voici les options de l'échelle à 7 points : 1) « bien meilleur », 2) « beaucoup meilleur », 3) « légèrement meilleur », 4) « pas de changement », 5) « légèrement pire », 6) « beaucoup pire », ou 7) « bien pire ».

Des scores plus élevés indiquent un changement pour le pire et des scores plus bas indiquent un changement pour le mieux.

Variation par rapport à la valeur initiale sur l'échelle de fatigue FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue)

Cet instrument a été développé pour caractériser la fatigue dans le cancer et est utilisé dans d'autres conditions présentant un phénotype de fatigue. Il s'agit d'une mesure en 13 items qui évalue la fatigue auto-rapportée et son impact sur les activités quotidiennes et le fonctionnement. La période de rappel est de 7 jours et l'échelle de réponse utilise une échelle de type Likert à 5 points. Le score total final est la somme des réponses pour les 13 items et peut varier de 0 à 52. Un score plus élevé signifie moins de fatigue.

Variation par rapport à la valeur initiale au questionnaire de malaise post-effort de DePaul (DPEMQ)

Cet instrument a été développé pour caractériser et évaluer l'affaiblissement causé par un effort physique, qu'il s'agisse d'une activité quotidienne habituelle ou d'une activité de loisir.
Il s'agit d'un questionnaire de 10 items qui évalue à la fois la nature du malaise post-effort (PEM) et la durée des symptômes.
Dans cette étude, la présence ou l'absence de PEM (basée sur la fréquence et la sévérité de 5 items de PEM) est déterminée par le questionnaire.
Le critère d'évaluation principal de l'étude est la proportion de participants présentant un PEM à l'inclusion et à la semaine 12, comparée entre les groupes de traitement.

Évolution par rapport à la valeur initiale du score sommaire de la composante physique (PCS) du questionnaire Medical Outcomes Study Short-Form-36 (SF-36) aux semaines 4 et 8

Le questionnaire SF-36 comprend 36 items regroupés en huit domaines de santé : vitalité, fonctionnement physique, douleur corporelle, perceptions de la santé générale, fonctionnement du rôle physique, fonctionnement du rôle émotionnel, fonctionnement du rôle social et santé mentale, qui peuvent être agrégés en deux échelles synthétiques, le résumé de la composante physique (PCS) et le résumé de la composante mentale (MCS). Le PCS résume l'état physique et constitue la variable de résultat primaire. Chaque score de domaine de santé consiste en la somme des scores des questions attribuées. Les scores sont pondérés et transformés en une échelle allant de 0 (restrictions de santé les plus importantes, c'est-à-dire un handicap sévère) à 100 (aucune restriction de santé). Un score plus élevé signifie un meilleur état physique. Le processus de calcul pour le PCS a été précédemment décrit par Taft et al. 2001. L'analyse est réalisée conjointement avec la mesure de résultat primaire (semaine 12). Un changement positif par rapport à la valeur de base signifie une amélioration, une valeur négative signifie une aggravation.

Variation par rapport au niveau de base dans les autres aspects (échelles de domaines) que le PCS du Medical Outcomes Study Short-Form-36 (SF-36)

Le questionnaire SF-36 comprend 36 items regroupés en huit domaines de santé : vitalité, fonctionnement physique, douleur corporelle, perceptions de la santé générale, fonctionnement physique en termes de rôles, fonctionnement émotionnel en termes de rôles, fonctionnement social en termes de rôles et santé mentale. Ces domaines peuvent être agrégés en deux échelles sommaires : le résumé de la composante physique (PCS) et le résumé de la composante mentale (MCS). Les scores sont pondérés et transformés en une échelle allant de 0 (restrictions de santé maximales, c'est-à-dire un handicap sévère) à 100 (aucune restriction de santé). Un score plus élevé signifie un meilleur résultat. Le critère d'évaluation de l'étude est le changement par rapport au score de référence. Un changement positif par rapport à la valeur de référence signifie une amélioration, tandis qu'une valeur négative signifie une détérioration du résultat. Pour des raisons de concision, seules les comparaisons de la semaine 12 sont présentées.

Proportion des sujets qui estiment avoir retrouvé leur niveau d'activité quotidienne habituelle d'avant l'infection causale.

Ceci sera évalué par une seule question avec oui ou non comme réponse : "Estimez-vous avoir retrouvé le niveau d'activité quotidienne habituelle que vous aviez avant d'être infecté par la COVID-19 au mois de xxxx ? Par activité quotidienne habituelle, nous entendons le travail, les loisirs, l'exercice physique, etc."

Proportion de sujets atteignant une amélioration ≥25 % (≥50 % et ≥75 % présentés séparément) de la somme de la sévérité des symptômes individuels du COVID long, évaluée par une échelle de Likert standard à 4 niveaux.

Les principaux symptômes (les plus courants) du COVID long sont : fatigue, troubles du sommeil, essoufflement, douleurs et inconfort général, problèmes cognitifs (plus communément appelés brouillard cérébral ou brouillard de la mémoire) et symptômes de santé mentale.

Chaque symptôme est évalué comme suit : 0 = Aucun symptôme, 1 = Symptôme léger (pas d'interférence avec les activités quotidiennes), 2 = Symptôme modéré (interfère et peut limiter les activités quotidiennes), et 3 = Symptôme sévère (interférence importante empêchant les activités quotidiennes). Plus la note est élevée, plus le symptôme est grave.

0 et 1 sont considérés comme non pénibles, 2 et 3 sont pénibles. Une somme de la catégorie pénible est calculée pour chaque visite et constitue le critère d'évaluation de l'amélioration, car les symptômes pénibles sont ceux qui ont le plus d'impact sur le niveau d'activité quotidienne habituel.

Proportion de sujets atteignant une amélioration ≥50 % (≥25 % et ≥75 % présentés séparément) de la somme des sévérités des symptômes centraux individuels du COVID long, évaluée par une échelle de Likert standard à 4 niveaux.

Les symptômes principaux (les plus courants) du COVID long sont : fatigue, troubles du sommeil, essoufflement, douleurs et malaises généraux, problèmes cognitifs (plus communément appelés brouillard cérébral ou brouillard de mémoire) et symptômes de santé mentale.

Chaque symptôme est évalué comme suit : 0=Aucun symptôme, 1=Symptôme léger (pas d'interférence avec les activités quotidiennes), 2=Symptôme modéré (interfère et peut limiter les activités quotidiennes), et 3=Symptôme sévère (forte interférence empêchant les activités quotidiennes). Plus la note est élevée, plus le symptôme est grave.

0 et 1 sont considérés comme non pénibles, 2 et 3 sont pénibles. Une somme de la catégorie pénible est calculée pour chaque visite et constitue le critère d'évaluation de l'amélioration, car les symptômes pénibles sont ceux qui ont le plus d'impact sur le niveau d'activité quotidien habituel.

Proportion de sujets atteignant une amélioration ≥75 % (≥25 % et ≥50 % présentés séparément) de la somme des scores de sévérité des symptômes centraux du COVID long, évaluée par une échelle de Likert standard à 4 niveaux.

Les principaux symptômes (les plus courants) du COVID long sont : la fatigue, les troubles du sommeil, l'essoufflement, les douleurs et l'inconfort général, les problèmes cognitifs (plus communément appelés brouillard cérébral ou brouillard de mémoire) et les symptômes de santé mentale.

Chaque symptôme est noté comme suit : 0 = Aucun symptôme, 1 = Symptôme léger (aucune interférence avec les activités quotidiennes), 2 = Symptôme modéré (interfère et peut limiter les activités quotidiennes), et 3 = Symptôme sévère (interférence importante empêchant les activités quotidiennes). Plus la note est élevée, plus le symptôme est grave.

Les notes 0 et 1 sont considérées comme non pénibles, les notes 2 et 3 sont pénibles. Une somme de la catégorie pénible est calculée pour chaque visite et constitue le critère d'évaluation de l'amélioration, car les symptômes pénibles sont ceux qui ont l'impact le plus important sur le niveau d'activité quotidienne habituel.

Variation par rapport à la valeur initiale du score EuroQol-5 Dimensions -5 Niveaux (EQ-5D-5L)

L'EQ-5D-5L est une enquête d'auto-évaluation qui mesure la qualité de vie dans 5 domaines : mobilité, soins personnels, activités habituelles, douleur/inconfort et anxiété/dépression. Chaque dimension est notée sur une échelle de gravité à 5 niveaux allant de pas de problèmes (Niveau 1) ; léger ; modéré ; sévère ; et problèmes extrêmes (Niveau 5). Des valeurs plus élevées indiquent des résultats plus mauvais, tandis que des valeurs plus basses indiquent de meilleurs résultats. Les sous-échelles sont combinées pour calculer un score total indexé, ajusté selon une valeur standard de la population générale d'un pays/région et moyenné pour produire la moyenne et l'écart-type. La plage de valeurs de l'indice de synthèse va de 0 à 1, où 1 représente la meilleure santé possible et 0 la pire santé possible. Pour le changement de score, un nombre positif indique que les scores se sont améliorés par rapport au niveau de référence.

Proportion de sujets présentant un soulagement d’au moins un symptôme central et invalidant du COVID long pendant une durée minimale de 2 semaines.

Les principaux symptômes du COVID long sont : fatigue, troubles du sommeil, essoufflement, douleurs et inconfort généraux, problèmes cognitifs (le plus souvent appelés brouillard cérébral ou brouillard de mémoire) et symptômes de santé mentale.

Chaque symptôme est évalué comme suit : 0=Aucun symptôme, 1=Symptôme léger (pas d'interférence avec les activités quotidiennes), 2=Symptôme modéré (interfère et peut limiter les activités quotidiennes), et 3=Symptôme sévère (forte interférence empêchant les activités quotidiennes). Plus la note est élevée, plus le symptôme est grave.

0 et 1 sont considérés comme non contraignants, 2 et 3 sont contraignants.

Un soulagement signifie une réduction de la gravité de modéré à aucun, ou de sévère à léger/aucun (changement de score Likert ≥2 points)

Délai jusqu'au soulagement du premier symptôme central et pénible du COVID long pendant au moins 2 semaines, parmi les symptômes présents au départ.

Les principaux symptômes du COVID long sont : fatigue, troubles du sommeil, essoufflement, douleur et inconfort général, problèmes cognitifs (brouillard cérébral ou brouillard de mémoire) et symptômes de santé mentale. Chaque symptôme est noté comme suit : 0=Aucun symptôme, 1=Symptôme léger (pas d'interférence avec les activités quotidiennes), 2=Symptôme modéré (interfère et peut limiter les activités quotidiennes), et 3=Symptôme sévère (forte interférence empêchant les activités quotidiennes). Plus la note est élevée, plus le symptôme est grave. 0 et 1 sont considérés comme non gênants, 2 et 3 sont gênants. Cela sera évalué par un inventaire périodique des principaux symptômes du COVID long, effectué à chaque visite. Le soulagement signifie une réduction de la gravité de modéré à aucun, ou de sévère à léger/aucun (changement d'au moins 2 points sur l'échelle de Likert). Un temps plus long est pire qu'un temps court pour la résolution.

Proportion de sujets présentant une récupération clinique soutenue, c'est-à-dire un soulagement de tous les symptômes principaux du COVID long.

Les principaux symptômes du COVID long sont : la fatigue, les troubles du sommeil, l'essoufflement, les douleurs et les malaises généraux, les problèmes cognitifs (plus communément appelés brouillard cérébral ou brouillard de la mémoire) et les symptômes de santé mentale.

Chaque symptôme est évalué comme suit : 0 = Aucun symptôme, 1 = Symptôme léger (aucune interférence avec les activités quotidiennes), 2 = Symptôme modéré (interfère et peut limiter les activités quotidiennes), et 3 = Symptôme sévère (interférence importante empêchant les activités quotidiennes). Plus la note est élevée, plus le symptôme est grave.

0 et 1 sont considérés comme non pénibles, 2 et 3 sont pénibles.

Cela sera évalué par un inventaire périodique des principaux symptômes du COVID long, réalisé à chaque visite. Un soulagement signifie une réduction de la gravité de modéré à aucun, ou de sévère à léger/aucun (changement de score Likert ≥ 2 points). Une proportion plus élevée est meilleure qu'une proportion plus faible.

Variation par rapport à la valeur initiale du nombre total de symptômes de COVID long (symptômes principaux et non principaux).

Ceci sera évalué par l'inventaire périodique de tous les symptômes du COVID long, réalisé à chaque visite, par rapport à l'inventaire de référence.
Un nombre total inférieur est préférable à un nombre total supérieur.

Proportion de sujets avec des consultations médicales non planifiées liées au COVID long

Cela sera évalué en interrogeant les sujets à chaque visite. Les visites médicales non planifiées liées au COVID long comprennent les visites au cabinet du praticien, les visites aux urgences, les passages aux urgences <24h, ou les hospitalisations >24 heures.

Une proportion plus élevée est pire qu'une proportion plus faible

Proportion de sujets décédés, toutes causes confondues, jusqu'à la semaine 12.

Cela sera évalué en sondant les sujets à chaque visite, y compris les aidants ou les proches si les sujets ne peuvent pas être joints lors d'une visite donnée.

Une proportion plus élevée est pire qu'une proportion plus faible

Proportion de sujets présentant des événements cardiovasculaires significatifs

Un événement cardiovasculaire significatif est un événement qui entraîne au moins une visite de soins aigus, une hospitalisation ou un décès lié à l'événement.

Une proportion plus élevée est pire qu'une proportion plus faible

Suivi de la santé et de la survie (Semaine 24), Nombre de symptômes de COVID long

Cela est désormais présenté dans le cadre du Résultat n°17. Initialement prévu séparément de la déclaration et de l'analyse des résultats de la semaine 12, un contact à plus long terme a été établi à la semaine 24 pour évaluer les éléments suivants : Présence ou non de symptômes de COVID long (nombre total de symptômes de COVID long).

Suivi de la santé et de la survie (semaine 24), événements cardiovasculaires significatifs

Bilan de santé général : évaluer les événements cardiovasculaires significatifs (qui entraînent au moins une visite de soins aigus, une hospitalisation ou un décès lié à l'événement) et la survie.

Valeurs de référence des biomarqueurs systémiques de la fonction hématologique (sauf hémoglobine et hématocrite)

Ces éléments seront évalués par des prélèvements sanguins effectués lors de la visite de randomisation dans un sous-groupe de participants ayant consenti à fournir des échantillons.

Valeurs initiales des biomarqueurs systémiques de la fonction hématologique (hémoglobine)

Ces éléments seront évalués par des prélèvements sanguins effectués lors de la visite de randomisation dans un sous-groupe de participants ayant consenti à fournir des échantillons.

Valeurs de référence des biomarqueurs systémiques de la fonction hématologique (hématocrite)

Ces éléments seront évalués par des échantillons sanguins prélevés lors de la visite de randomisation chez un sous-groupe de participants ayant consenti à fournir des échantillons.

Changements relatifs à la valeur initiale (variation en pourcentage) des biomarqueurs systémiques de la fonction hématologique

Ces éléments seront évalués par des prélèvements sanguins effectués lors de visites spécifiques de l'étude, auprès d'un sous-groupe de participants ayant consenti à fournir des échantillons.

Valeurs initiales des biomarqueurs systémiques de l'inflammation et de la fonction immunologique (paramètres en pg/mL)

Ces éléments seront évalués par des prélèvements sanguins effectués lors des visites de randomisation de l'étude chez un sous-groupe de participants ayant consenti à fournir des échantillons.

Valeurs de référence des biomarqueurs systémiques de l'inflammation et de la fonction immunologique (Calprotectine, Protéine C-réactive)

Ces éléments seront évalués par des prélèvements sanguins effectués lors des visites de randomisation de l'étude, auprès d'un sous-groupe de participants ayant consenti à fournir des échantillons.

Valeurs de référence des biomarqueurs systémiques de l'inflammation et de la fonction immunologique (sérotonine, tryptophane et taurine)

Ces évaluations seront effectuées à partir d'échantillons sanguins prélevés lors des visites de randomisation de l'étude chez un sous-groupe de participants ayant consenti à fournir des échantillons.

Variations par rapport à la valeur de référence (pourcentage de variation) des biomarqueurs systémiques de l'inflammation et de la fonction immunologique

Elles seront évaluées par des prélèvements sanguins effectués lors de visites spécifiques de l'étude auprès d'un sous-groupe de participants ayant consenti à fournir des échantillons.

Biomarqueurs d'activité pharmacodynamique - Rétinol plasmatique

Celles-ci seront évaluées par des échantillons sanguins prélevés lors de visites spécifiques de l'étude, chez un sous-groupe de participants ayant consenti à fournir des échantillons.

Biomarqueurs de l'activité pharmacodynamique - Indice d'inflammation systémique (SII)

Ces éléments seront évalués à partir d'échantillons sanguins prélevés lors de visites spécifiques de l'étude chez un sous-groupe de participants ayant consenti à fournir des échantillons. SII = (N × P)/L, où N, P et L (cellules*10^9/L) représentent les numérations absolues de neutrophiles, de plaquettes et de lymphocytes. Puisque le SII est un rapport de concentrations, il est sans unité.

Modifications par rapport à la valeur initiale (variation en pourcentage) du biomarqueur de l'activité pharmacodynamique - Rétinol

Celles-ci seront évaluées par des prélèvements sanguins effectués lors de visites spécifiques de l'étude chez un sous-groupe de participants ayant consenti à fournir des échantillons.