Estudo de LAU-7b para tratamento de COVID longo em adultos (ESSOR)

Experimental: LAU-7b por 3 ciclos

Cada braço do estudo consistirá em três (3) ciclos de 14 dias de ingestão de tratamento, cada um espaçado por um feriado de tratamento de 14 dias.

Medicamento: LAU-7b durante 3 ciclos

Três ciclos de 14 dias de toma única diária de LAU-7b, cada um seguido por uma pausa de tratamento de 14 dias.

Outros nomes:

• fenretinida

Experimental: LAU-7b por 1 ciclo, depois placebo

Cada braço do estudo consistirá em três (3) ciclos de 14 dias de ingestão de tratamento, cada um espaçado por um feriado de tratamento de 14 dias.

Medicamento: LAU-7b durante 1 ciclo, depois placebo

Um ciclo de 14 dias de toma única diária de LAU-7b seguido de dois ciclos de 14 dias de placebo administrado de forma semelhante, cada um seguido de uma pausa de toma de tratamento de 14 dias.

Outros nomes:

• fenretinida

Comparador de Placebo: Placebo por 3 ciclos

Cada braço do estudo consistirá em três (3) ciclos de 14 dias de ingestão de tratamento, cada um espaçado por um feriado de tratamento de 14 dias.

Outro: Placebo por 3 ciclos

Três ciclos de 14 dias de toma única diária de placebo, cada um seguido de uma pausa de tratamento de 14 dias

Outros nomes:

• pílula de açúcar

Alteração em Relação à Linha de Base na Componente Física Resumo (PCS) do Estudo de Resultados Médicos Short-Form-36 (SF-36) na Semana 12

O questionário SF-36 consiste em 36 itens agrupados em oito domínios de saúde: vitalidade, funcionamento físico, dor corporal, percepções gerais de saúde, funcionamento do papel físico, funcionamento do papel emocional, funcionamento do papel social e saúde mental, que podem ser agregados em duas escalas sumárias: o sumário do componente físico (PCS) e o sumário do componente mental (MCS). O PCS resume o estado físico e constitui a variável de resultado primária. A pontuação de cada domínio de saúde consiste na soma das pontuações das questões atribuídas. As pontuações são ponderadas e transformadas numa escala que varia de 0 (maiores restrições de saúde possíveis, ou seja, incapacidade grave) a 100 (sem restrições de saúde). Uma pontuação mais alta significa um melhor estado físico. O processo de cálculo para o PCS foi previamente descrito por Taft et al. 2001.

Segurança do LAU-7b, Visão Geral

Número de participantes com eventos adversos. A segurança foi avaliada através da monitorização de eventos adversos, incluindo anomalias em testes laboratoriais, eventos adversos graves e eventos adversos que levaram à descontinuação do tratamento do estudo. O evento adverso emergente do tratamento é definido como qualquer evento adverso com data de início no dia ou após a primeira dose do medicamento do estudo e no dia ou antes da consulta presencial da Semana 12 ou até à interrupção precoce ou morte, o que ocorrer primeiro.

Impressão Global de Mudança do Doente (PGI-C)

O PGI-C é um questionário de item único que pergunta: "No geral, como classificaria a mudança na sua capacidade de realizar as atividades diárias habituais desde que começou o estudo?".

Estas são as opções da escala de 7 pontos: 1) "muito melhor", 2) "muito melhor", 3) "ligeiramente melhor", 4) "sem alteração", 5) "ligeiramente pior", 6) "muito pior", ou 7) "muito pior".

Pontuações mais elevadas indicam uma mudança para pior e pontuações mais baixas indicam uma mudança para melhor.

Proporção de Participantes com Melhoria Marcada no PGI-C

Uma melhoria marcada inclui "Muito melhorado" e "Muito melhorado". O PGI-C é um questionário de item único que pergunta: "No geral, como classificaria a mudança na sua capacidade de realizar as atividades diárias habituais desde que começou o estudo?".

Estas são as opções da escala de 7 pontos: 1) "muito melhor", 2) "muito melhor", 3) "ligeiramente melhor", 4) "sem alteração", 5) "ligeiramente pior", 6) "muito pior" ou 7) "muito pior".

Pontuações mais altas indicam uma mudança para pior e pontuações mais baixas indicam uma mudança para melhor.

Alteração em Relação à Linha de Base na Escala de Avaliação Funcional da Terapia para Doenças Crónicas - Fadiga (FACIT-F)

Este instrumento foi desenvolvido para caracterizar a fadiga no cancro e é utilizado noutras condições com um fenótipo de fadiga. É uma medida de 13 itens que avalia a fadiga autorreportada e o seu impacto nas atividades diárias e na função. O período de recordação é de 7 dias e a escala de resposta utiliza uma escala do tipo Likert de 5 pontos. A pontuação total final é a soma das respostas para todos os 13 itens e pode variar de 0 a 52. Uma pontuação mais elevada significa menos fadiga.

Alteração em Relação à Linha de Base no Questionário de Mal-Estar Pós-Esforço da DePaul (DPEMQ)

Este instrumento foi desenvolvido para caracterizar e avaliar a debilitação causada por um esforço físico, seja uma atividade diária habitual ou uma atividade de lazer. É um questionário de 10 itens que avalia tanto a natureza do mal-estar pós-esforço (PEM) como a duração dos sintomas. Neste estudo, a presença ou não de PEM (com base na frequência e gravidade de 5 itens de PEM) é determinada pelo questionário. O endpoint do estudo é a proporção de participantes com PEM na linha de base e na Semana 12, comparada entre os grupos de tratamento.

Alteração em Relação à Linha de Base na Componente Física Resumida (PCS) do Medical Outcomes Study Short-Form-36 (SF-36) nas Semanas 4 e 8

O questionário SF-36 consiste em 36 itens agrupados em oito domínios de saúde: vitalidade, funcionamento físico, dor corporal, percepções de saúde geral, funcionamento do papel físico, funcionamento do papel emocional, funcionamento do papel social e saúde mental, que podem ser agregados em duas escalas sumárias, o resumo do componente físico (PCS) e o resumo do componente mental (MCS). O PCS resume o estado físico e constitui a variável de resultado primária. Cada pontuação do domínio de saúde consiste na soma das pontuações das questões atribuídas. As pontuações são ponderadas e transformadas numa escala que varia de 0 (maiores restrições de saúde possíveis, ou seja, incapacidade grave) a 100 (sem restrições de saúde). Uma pontuação mais alta significa um melhor estado físico. O processo de cálculo para o PCS foi previamente descrito por Taft et al. em 2001. A análise é realizada em conjunto com a medida de resultado primária (Semana 12). Uma mudança positiva em relação ao valor basal significa melhoria, um valor negativo significa agravamento.

Alteração em relação à Linha de Base nos Outros Aspetos (Escalas de Domínio) Além do PCS do Medical Outcomes Study Short-Form-36 (SF-36)

O questionário SF-36 consiste em 36 itens agrupados em oito domínios de saúde: vitalidade, funcionamento físico, dor corporal, perceções gerais de saúde, funcionamento do papel físico, funcionamento do papel emocional, funcionamento do papel social e saúde mental, que podem ser agregados em duas escalas sumárias: sumário do componente físico (PCS) e sumário do componente mental (MCS). As pontuações são ponderadas e transformadas numa escala que vai de 0 (maiores restrições possíveis de saúde, ou seja, incapacidade grave) a 100 (sem restrições de saúde). Uma pontuação mais elevada significa um melhor resultado. O endpoint do estudo é a alteração em relação à linha de base na pontuação; uma alteração positiva em relação ao valor basal significa melhoria e um valor negativo significa piora do resultado. Por uma questão de concisão, apenas as comparações da Semana 12 são apresentadas.

Proporção de Sujeitos que Consideram Ter Recuperado o Seu Nível Habitual de Atividade Diária Pré-infeção Causadora.

Isto será avaliado por uma única pergunta com sim ou não como resposta: "Considera que recuperou o nível de atividade diária habitual que tinha antes de ser infetado por COVID-19 no mês de xxxx? Por atividade diária habitual entendemos trabalho, lazer, exercício físico... etc."

Proporção de Sujeitos que Alcançam Melhoria ≥25% (≥50% e ≥75% Apresentados Separadamente) na Soma da Gravidade Individual dos Sintomas Principais de COVID Longa, Avaliada por uma Escala de Likert Padrão de 4 Níveis.

Os sintomas principais (mais comuns) da COVID Longa são: fadiga, dificuldades em dormir, falta de ar, dor e desconforto geral, problemas cognitivos (mais conhecidos como névoa cerebral ou névoa da memória) e sintomas de saúde mental.

Cada sintoma é classificado como: 0=Sem sintoma, 1=Sintoma ligeiro (sem interferência com as atividades diárias), 2=Sintoma moderado (interfere e pode limitar as atividades diárias) e 3=Sintoma grave (forte interferência impedindo as atividades diárias). Quanto mais elevada for a classificação, pior é o sintoma.

0 e 1 são considerados não onerosos, 2 e 3 são onerosos. É calculada uma soma da categoria onerosa para cada consulta e é o ponto final avaliado para melhoria, uma vez que os sintomas onerosos são aqueles com maior impacto no nível de atividade diária habitual.

Proporção de Sujeitos que Alcançam Melhoria ≥50% (≥25% e ≥75% Apresentados Separadamente) na Soma da Gravidade dos Sintomas Centrais Individuais da COVID Longa, Avaliada por uma Escala de Likert Padrão de 4 Níveis.

Os principais sintomas mais comuns da COVID Longa são: fadiga, dificuldade em dormir, falta de ar, dor e desconforto geral, problemas cognitivos (mais conhecidos como confusão mental ou nevoeiro cerebral) e sintomas de saúde mental.

Cada sintoma é classificado como: 0=Sem sintoma, 1=Sintoma ligeiro (sem interferência nas atividades diárias), 2=Sintoma moderado (interfere e pode limitar as atividades diárias) e 3=Sintoma grave (forte interferência impedindo as atividades diárias). Quanto maior a classificação, pior é o sintoma.

0 e 1 são considerados não onerosos, 2 e 3 são onerosos. Uma soma da categoria onerosa é calculada para cada consulta e é o endpoint avaliado para melhoria, uma vez que os sintomas onerosos são aqueles com maior impacto no nível de atividade diária habitual.

Proporção de Sujeitos que Alcançam Melhoria ≥75% (≥25% e ≥50% Apresentados Separadamente) na Soma da Gravidade dos Sintomas Individuais Principais da COVID Longa, Avaliada por uma Escala de Likert Padrão de 4 Níveis.

Os sintomas principais (mais comuns) da COVID Longa são: fadiga, dificuldade em dormir, falta de ar, dor e desconforto geral, problemas cognitivos (mais conhecidos como névoa cerebral ou névoa da memória) e sintomas de saúde mental.

Cada sintoma é classificado como: 0=Sem sintoma, 1=Sintoma ligeiro (sem interferência nas atividades diárias), 2=Sintoma moderado (interfere e pode limitar as atividades diárias) e 3=Sintoma grave (forte interferência impedindo as atividades diárias). Quanto mais alta for a classificação, pior é o sintoma.

0 e 1 são considerados não onerosos, 2 e 3 são onerosos. É calculada uma soma da categoria onerosa para cada consulta e é o ponto final avaliado para melhoria, uma vez que os sintomas onerosos são aqueles com maior impacto no nível de atividade diária habitual.

Alteração em Relação à Linha de Base no EuroQol-5 Dimensions -5 Levels (EQ-5D-5L) Score

O EQ-5D-5L é um questionário de autorrelato que mede a qualidade de vida em 5 domínios: mobilidade, autocuidado, atividades habituais, dor/desconforto e ansiedade/depressão.
Cada dimensão é pontuada numa classificação de gravidade de 5 níveis, que varia desde sem problemas (Nível 1); ligeiros; moderados; graves; e problemas extremos (Nível 5).
Valores mais altos indicam piores resultados, enquanto valores mais baixos indicam melhores resultados.
As subescalas são combinadas para calcular um índice de pontuação total, ajustado para um valor padrão da população geral num país/região e calculada a média para produzir a média e o DP.
O intervalo de valores do Índice de Resumo é de 0 a 1, em que 1 é considerado o melhor estado de saúde possível e 0 é o pior estado de saúde possível.
Para a alteração na pontuação, um número positivo indica que as pontuações melhoraram em relação à linha de base.

Proporção de Sujeitos com Alívio de pelo Menos um Sintoma Central Incómodo de COVID Longa por um Mínimo de 2 Semanas.

Os principais sintomas da COVID Longa são: fadiga, dificuldades em dormir, falta de ar, dor e desconforto gerais, problemas cognitivos (mais conhecidos como névoa cerebral ou névoa da memória) e sintomas de saúde mental.

Cada sintoma é classificado como: 0=Sem sintoma, 1=Sintoma ligeiro (sem interferência nas atividades diárias), 2=Sintoma moderado (interfere e pode limitar as atividades diárias) e 3=Sintoma grave (forte interferência que impede as atividades diárias). Quanto mais alta for a classificação, pior é o sintoma.

0 e 1 são considerados não onerosos, 2 e 3 são onerosos.

Alívio significa uma redução da gravidade de moderado para nenhum, ou de grave para ligeiro/nenhum (mudança de pontuação Likert ≥2 pontos)

Tempo até ao alívio do primeiro sintoma central e debilitante de COVID longa durante um mínimo de 2 semanas, entre os sintomas presentes na linha de base.

Os sintomas principais da COVID longa são: fadiga, problemas de sono, falta de ar, dor e desconforto generalizados, problemas cognitivos (confusão mental ou nebulosidade da memória) e sintomas de saúde mental. Cada sintoma é classificado como: 0=Sem sintoma, 1=Sintoma ligeiro (sem interferência nas atividades diárias), 2=Sintoma moderado (interfere e pode limitar as atividades diárias) e 3=Sintoma grave (forte interferência impedindo as atividades diárias). Quanto mais alta a classificação, pior é o sintoma. 0 e 1 são considerados não penosos, 2 e 3 são penosos. Isto será avaliado através de um inventário periódico dos sintomas principais da COVID longa, realizado em cada visita. Alívio significa uma redução da gravidade de moderado para nenhum, ou de grave para ligeiro/nenhum (mudança de pontuação na escala de Likert ≥2 pontos). Um tempo mais longo é pior do que um tempo curto para resolução.

Proporção de Sujeitos com uma Recuperação Clínica Sustentada, Significando um Alívio de Todos os Sintomas Centrais de COVID Longa.

Os principais sintomas da COVID Longa são: fadiga, problemas de sono, falta de ar, dor e desconforto geral, problemas cognitivos (mais conhecidos como névoa cerebral ou névoa de memória) e sintomas de saúde mental.

Cada sintoma é classificado como: 0=Sem sintoma, 1=Sintoma ligeiro (sem interferência nas atividades diárias), 2=Sintoma moderado (interfere e pode limitar as atividades diárias) e 3=Sintoma grave (forte interferência que impede as atividades diárias). Quanto mais alta for a classificação, pior é o sintoma.

0 e 1 são considerados não onerosos, 2 e 3 são onerosos.

Isto será avaliado através de um inventário periódico dos principais sintomas da COVID Longa, realizado em cada consulta. Alívio significa uma redução da gravidade de moderado para nenhum, ou de grave para ligeiro/nenhum (mudança de pontuação Likert ≥2 pontos). Uma proporção mais alta é melhor do que uma proporção mais baixa.

Variação em Relação à Linha de Base no Número Total de Sintomas de COVID Longa (Principais e Não Principais).

Isto será avaliado através de um inventário periódico de todos os sintomas de COVID Longa, realizado em cada consulta, relativamente ao inventário inicial. Um número total mais baixo é melhor do que um número total mais elevado.

Proporção de Sujeitos com Consultas Médicas Não Planeadas Relacionadas com COVID Longa

Isto será avaliado através de questionamentos aos sujeitos em cada visita. As consultas médicas não planeadas relacionadas com COVID longa incluem consultas no consultório do médico, visitas a cuidados urgentes, sala de emergência <24h, ou hospitalização >24 horas.

Uma proporção mais elevada é pior do que uma proporção mais baixa

Proporção de Sujeitos Falecidos Por Qualquer Causa Até à Semana 12.

Isto será avaliado através do questionamento dos sujeitos em cada visita, incluindo cuidadores ou familiares se os sujeitos não puderem ser contactados numa determinada visita.

Uma proporção mais elevada é pior do que uma proporção mais baixa

Proporção de Sujeitos com Eventos Cardiovasculares Significativos

Um evento cardiovascular significativo é aquele que resulta em pelo menos uma visita de cuidados agudos, uma hospitalização ou uma morte relacionada com o evento.

Uma proporção mais elevada é pior do que uma proporção mais baixa.

Acompanhamento de Saúde e Sobrevivência (Semana 24), Contagem de Sintomas de COVID Longa

Isto é agora apresentado como parte do Resultado #17. Inicialmente planeado para ser separado da reportagem e análise dos resultados da Semana 12, um contacto de longo prazo foi realizado na Semana 24 para avaliar o seguinte: Presença ou não de sintomas de COVID Longa (número total de sintomas de COVID Longa).

Acompanhamento de Saúde e Sobrevivência (Semana 24), Eventos Cardiovasculares Significativos

Check-up geral de saúde: Avaliar eventos cardiovasculares significativos (aqueles que resultam em, pelo menos, uma visita de cuidados agudos, uma hospitalização ou uma morte relacionada com o evento) e sobrevivência.

Valores de Base dos Biomarcadores Sistémicos da Função Hematológica (Exceto Hemoglobina e Hematócrito)

Estes serão avaliados através de amostras de sangue colhidas na visita de aleatorização num subgrupo de participantes que consentiram em fornecer amostras.

Valores Basais de Biomarcadores Sistémicos da Função Hematológica (Hemoglobina)

Estas serão avaliadas através de amostras de sangue colhidas na visita de randomização num subgrupo de participantes que consentiram em contribuir com amostras.

Valores Basais dos Biomarcadores Sistémicos da Função Hematológica (Hematócrito)

Estas serão avaliadas através de amostras de sangue recolhidas na consulta de randomização num subgrupo de participantes que consentiram em contribuir com amostras.

Alterações Relativas à Linha de Base (Variação Percentual) dos Biomarcadores Sistémicos da Função Hematológica

Estas serão avaliadas através de amostras de sangue recolhidas em visitas específicas do estudo num subgrupo de participantes que consentiram em contribuir com amostras.

Valores Basais de Biomarcadores Sistémicos de Inflamação e Função Imunológica (Parâmetros em pg/mL)

Estes serão avaliados através de amostras de sangue colhidas nas consultas de randomização do estudo num subgrupo de participantes que consentiram em contribuir com amostras.

Valores Basais de Biomarcadores Sistémicos de Inflamação e Função Imunológica (Calprotectina, Proteína C-reativa)

Estes serão avaliados através de amostras de sangue recolhidas nas visitas de randomização do estudo num subgrupo de participantes que consentiram em contribuir com amostras.

Valores Basais de Biomarcadores Sistémicos de Inflamação e Função Imunológica (Serotonina, Triptofano e Taurina)

Estas serão avaliadas por amostras de sangue colhidas nas visitas de randomização do estudo num subgrupo de participantes que consentiram em contribuir com amostras.

Alterações Relativas à Linha de Base (Variação Percentual) de Biomarcadores Sistémicos de Inflamação e Função Imunológica

Estes serão avaliados através de amostras de sangue recolhidas em visitas específicas do estudo num subgrupo de participantes que consentiram em contribuir com amostras.

Biomarcadores de Atividade Farmacodinâmica - Retinol Plasmático

Estas serão avaliadas através de amostras de sangue recolhidas em visitas específicas do estudo num subgrupo de participantes que consentiu em fornecer amostras.

Biomarcadores da Atividade Farmacodinâmica - Índice de Inflamação Sistémica (SII)

Estes serão avaliados através de amostras de sangue colhidas em visitas específicas do estudo num subgrupo de participantes que consentiram em contribuir com amostras. SII = (N × P)/L, onde N, P e L (células*10^9/L) representam as contagens absolutas de neutrófilos, as contagens de plaquetas e as contagens de linfócitos. Uma vez que o SII é uma razão de concentrações, é adimensional.

Alterações Relativas à Linha de Base (Variação Percentual) do Biomarcador de Atividade Farmacodinâmica - Retinol

Estas serão avaliadas por amostras de sangue recolhidas em visitas específicas do estudo num subgrupo de participantes que consentiram em contribuir com amostras.