Исследование LAU-7b для лечения длительного COVID у взрослых (ESSOR)

Экспериментальный: ЛАУ-7б на 3 цикла

Каждая группа исследования будет состоять из трех (3) циклов приема препарата по 14 дней, каждый из которых будет проходить через 14-дневный перерыв в лечении.

Лекарство: ЛАУ-7b в течение 3 циклов

Три цикла по 14 дней приема ЛАУ-7b один раз в день, каждый из которых следует за перерывом в приеме препарата продолжительностью 14 дней.

Другие имена:

• фенретинид

Экспериментальный: LAU-7b на 1 курс, затем плацебо

Каждая группа исследования будет состоять из трех (3) циклов приема препарата по 14 дней, каждый из которых будет проходить через 14-дневный перерыв в лечении.

Лекарство: ЛАУ-7b в течение 1 цикла, затем плацебо

Один цикл из 14 дней приёма LAU-7b один раз в день, за которым следуют два цикла по 14 дней приёма плацебо аналогичным образом, каждый из которых сопровождается паузой в приёме препарата продолжительностью 14 дней.

Другие имена:

• фенретинид

Плацебо Компаратор: Плацебо на 3 цикла

Каждая группа исследования будет состоять из трех (3) циклов приема препарата по 14 дней, каждый из которых будет проходить через 14-дневный перерыв в лечении.

Другой: Плацебо на 3 цикла

Три цикла по 14 дней ежедневного приема плацебо, каждый из которых сопровождается перерывом в лечении продолжительностью 14 дней

Другие имена:

• сахарная таблетка

Изменение от исходного уровня по шкале общего физического здоровья (PCS) опросника Medical Outcomes Study Short-Form-36 (SF-36) на 12-й неделе

Опросник SF-36 состоит из 36 пунктов, сгруппированных в восемь областей здоровья: жизнеспособность, физическое функционирование, телесная боль, общее восприятие здоровья, физическое ролевое функционирование, эмоциональное ролевое функционирование, социальное ролевое функционирование и психическое здоровье, которые могут быть агрегированы в две сводные шкалы: сводный показатель физического компонента (PCS) и сводный показатель психического компонента (MCS). PCS суммирует физическое состояние и является основной переменной результата. Каждый показатель области здоровья состоит из суммы баллов назначенных вопросов. Баллы взвешиваются и преобразуются в шкалу от 0 (максимально возможные ограничения здоровья, т.е. тяжелая инвалидность) до 100 (отсутствие ограничений здоровья). Более высокий балл означает лучшее физическое состояние. Процесс расчета PCS был ранее описан Taft et al. 2001.

Безопасность LAU-7b, Обзор

Количество участников с нежелательными явлениями. Безопасность оценивалась путем мониторинга нежелательных явлений, включая отклонения в лабораторных анализах, серьезные нежелательные явления и нежелательные явления, приведшие к прекращению лечения в исследовании. Нежелательное явление, связанное с лечением, определяется как любое нежелательное явление, дата начала которого приходится на день первой дозы исследуемого препарата или позже и на 12-й неделе очного наблюдения или ранее, либо до досрочного прекращения или смерти, в зависимости от того, что произошло раньше.

Глобальное впечатление пациента об изменении (PGI-C)

PGI-C представляет собой однопунктовый опросник, в котором задаётся вопрос: "В целом, как бы вы оценили изменение в вашей способности выполнять обычные повседневные дела с момента начала исследования?".

Это варианты ответов по 7-балльной шкале: 1) "значительно лучше", 2) "намного лучше", 3) "немного лучше", 4) "без изменений", 5) "немного хуже", 6) "намного хуже" или 7) "значительно хуже".

Более высокие баллы указывают на изменение в худшую сторону, а более низкие баллы — на изменение в лучшую сторону.

Доля участников со значительным улучшением по шкале PGI-C

Заметное улучшение включает «Очень значительное улучшение» и «Значительное улучшение». PGI-C — это опросник из одного пункта, в котором спрашивается: «В целом, как бы вы оценили изменение в вашей способности выполнять обычные повседневные дела с начала исследования?».

Вот варианты ответов по 7-балльной шкале: 1) «намного лучше», 2) «значительно лучше», 3) «немного лучше», 4) «без изменений», 5) «немного хуже», 6) «значительно хуже» или 7) «намного хуже».

Более высокие баллы указывают на изменение к худшему, а более низкие баллы — на изменение к лучшему.

Изменение от исходного уровня по шкале усталости функциональной оценки хронических заболеваний (FACIT-F)

Этот инструмент был разработан для характеристики усталости при онкологических заболеваниях и используется при других состояниях с фенотипом усталости. Это 13-пунктовая шкала, оценивающая самоотчетную усталость и её влияние на повседневную активность и функционирование. Период воспоминаний составляет 7 дней, а шкала ответов использует 5-балльную шкалу типа Лайкерта. Итоговый общий балл представляет собой сумму ответов по всем 13 пунктам и может варьироваться от 0 до 52. Более высокий балл означает меньшую усталость.

Изменение от исходного уровня по опроснику ДеПола для оценки недомогания после нагрузки (DPEMQ)

Этот инструмент был разработан для характеристики и оценки истощения, вызванного физической нагрузкой, будь то обычная повседневная деятельность или досуг. Это анкета из 10 пунктов, которая оценивает как характер недомогания после нагрузки (PEM), так и продолжительность симптомов. В данном исследовании наличие или отсутствие PEM (на основе частоты и тяжести 5 пунктов PEM) определяется с помощью анкеты. Конечной точкой исследования является доля участников с PEM на исходном уровне и на 12-й неделе, сравниваемая между группами лечения.

Изменение от исходного уровня по физическому компоненту (PCS) опросника Medical Outcomes Study Short-Form-36 (SF-36) на 4-й и 8-й неделях

Опросник SF-36 состоит из 36 пунктов, сгруппированных в восемь областей здоровья: жизнеспособность, физическое функционирование, телесная боль, общие представления о здоровье, физическое ролевое функционирование, эмоциональное ролевое функционирование, социальное ролевое функционирование и психическое здоровье, которые могут быть агрегированы в две сводные шкалы: сводный показатель физического компонента (PCS) и сводный показатель психического компонента (MCS). PCS суммирует физическое состояние и является первичной переменной исхода. Оценка каждой области здоровья состоит из суммы баллов по назначенным вопросам. Баллы взвешиваются и преобразуются в шкалу от 0 (наибольшие возможные ограничения здоровья, т.е. тяжелая инвалидность) до 100 (отсутствие ограничений здоровья). Более высокий балл означает лучшее физическое состояние. Процесс расчета PCS был ранее описан Taft et al. 2001. Анализ проводится совместно с первичной мерой исхода (неделя 12). Положительное изменение от исходного значения означает улучшение, отрицательное — ухудшение.

Изменение от исходного уровня по другим аспектам (шкалы доменов), кроме PCS опросника Medical Outcomes Study Short-Form-36 (SF-36)

Опросник SF-36 состоит из 36 вопросов, сгруппированных в восемь областей здоровья: жизнеспособность, физическое функционирование, телесная боль, общие представления о здоровье, физическое ролевое функционирование, эмоциональное ролевое функционирование, социальное ролевое функционирование и психическое здоровье, которые могут быть объединены в две обобщённые шкалы: суммарный показатель физического компонента (PCS) и суммарный показатель психического компонента (MCS). Баллы взвешиваются и преобразуются в шкалу от 0 (максимально возможные ограничения здоровья, т.е. тяжёлая инвалидность) до 100 (отсутствие ограничений здоровья). Более высокий балл означает лучший результат. Конечной точкой исследования является изменение балла от исходного уровня: положительное изменение от исходного значения означает улучшение, а отрицательное — ухудшение результата. Для краткости представлены только сравнения на 12-й неделе.

Доля субъектов, которые оценивают, что восстановили свой обычный уровень повседневной активности до возникновения инфекции.

Это будет оцениваться одним вопросом с ответом «да» или «нет»: «Считаете ли вы, что восстановили обычный уровень повседневной активности, который был у вас до заражения COVID-19 в месяце xxxx? Под обычной повседневной активностью мы подразумеваем работу, отдых, физические упражнения... и т.д.»

Доля субъектов, достигших улучшения ≥25% (≥50% и ≥75% представлены отдельно) в сумме выраженности индивидуальных основных симптомов длительного COVID, оцененной по стандартной 4-уровневой шкале Лайкерта.

Основные (наиболее распространённые) симптомы длительного COVID: усталость, проблемы со сном, одышка, общая боль и дискомфорт, когнитивные проблемы (чаще называемые «мозговым туманом» или «туманом в голове») и симптомы психического здоровья.

Каждый симптом оценивается по шкале: 0=Нет симптома, 1=Лёгкий симптом (не мешает повседневной деятельности), 2=Умеренный симптом (мешает и может ограничивать повседневную деятельность), 3=Тяжёлый симптом (сильно мешает, препятствуя повседневной деятельности). Чем выше оценка, тем хуже симптом.

Оценки 0 и 1 считаются необременительными, 2 и 3 – обременительными. Для каждого визита рассчитывается сумма по обременительной категории, и именно этот показатель оценивается на предмет улучшения, поскольку обременительные симптомы оказывают наибольшее влияние на обычный уровень повседневной активности.

Доля субъектов, достигших улучшения ≥50% (≥25% и ≥75% представлены отдельно) в сумме индивидуальной тяжести основных симптомов длительного COVID, оцененной по стандартной 4-уровневой шкале Лайкерта.

Основные (наиболее распространённые) симптомы длительного COVID: усталость, проблемы со сном, одышка, общая боль и дискомфорт, когнитивные проблемы (чаще всего известные как мозговой туман или туман памяти) и симптомы психического здоровья.

Каждый симптом оценивается как: 0=Нет симптома, 1=Лёгкий симптом (не мешает повседневной деятельности), 2=Умеренный симптом (мешает и может ограничивать повседневную деятельность), 3=Тяжёлый симптом (сильно мешает, препятствуя повседневной деятельности). Чем выше оценка, тем хуже симптом.

0 и 1 считаются некритичными, 2 и 3 – критичными. Сумма критичных категорий рассчитывается для каждого визита и является конечной точкой, оцениваемой на предмет улучшения, поскольку критические симптомы оказывают наибольшее влияние на обычный уровень повседневной активности.

Доля субъектов, достигших улучшения ≥75% (≥25% и ≥50% представлены отдельно) по сумме индивидуальной тяжести основных симптомов длительного COVID, оцененной по стандартной 4-уровневой шкале Лайкерта.

Основные (наиболее распространенные) симптомы Long COVID: усталость, проблемы со сном, одышка, общая боль и дискомфорт, когнитивные проблемы (чаще всего известные как мозговой туман или туман памяти) и симптомы психического здоровья.

Каждый симптом оценивается как: 0=Нет симптома, 1=Легкий симптом (не мешает повседневной деятельности), 2=Умеренный симптом (мешает и может ограничивать повседневную деятельность), 3=Тяжелый симптом (сильно мешает, препятствуя повседневной деятельности). Чем выше оценка, тем хуже симптом.

0 и 1 считаются нетяжелыми, 2 и 3 – тяжелыми. Сумма тяжелых категорий рассчитывается для каждого визита и является конечной точкой, оцениваемой на предмет улучшения, поскольку тяжелые симптомы оказывают наибольшее влияние на обычный уровень повседневной активности.

Изменение от исходного уровня по шкале EuroQol-5 Dimensions -5 Levels (EQ-5D-5L)

EQ-5D-5L — это опросник для самооценки, который измеряет качество жизни по 5 областям: мобильность, самообслуживание, повседневная активность, боль/дискомфорт и тревога/депрессия. Каждый параметр оценивается по 5-уровневой шкале тяжести: от отсутствия проблем (уровень 1); незначительные; умеренные; сильные; до крайне сильных проблем (уровень 5). Более высокие значения указывают на худшие результаты, а более низкие — на лучшие. Подшкалы объединяются для расчёта общего индексного балла, который корректируется по стандартному значению общей популяции в стране/регионе и усредняется для получения среднего значения и стандартного отклонения. Диапазон значений суммарного индекса составляет от 0 до 1, где 1 считается наилучшим возможным здоровьем, а 0 — наихудшим. При изменении балла положительное число указывает на улучшение показателей по сравнению с исходным уровнем.

Доля субъектов с облегчением как минимум одного основного изнуряющего симптома длительного COVID в течение минимум 2 недель.

Основными симптомами постковидного синдрома (Long COVID) являются: усталость, нарушения сна, одышка, общая боль и дискомфорт, когнитивные проблемы (чаще всего известные как «мозговой туман» или «туман в голове») и симптомы психического здоровья.

Каждый симптом оценивается как: 0=Отсутствие симптома, 1=Легкий симптом (не мешает повседневной деятельности), 2=Умеренный симптом (мешает и может ограничивать повседневную деятельность), 3=Тяжелый симптом (сильно мешает, препятствуя повседневной деятельности). Чем выше оценка, тем хуже симптом.

0 и 1 считаются необременительными, 2 и 3 — обременительными.

Облегчение означает снижение тяжести с умеренной до отсутствия или с тяжелой до легкой/отсутствия (изменение оценки по шкале Лайкерта ≥2 балла).

Время до облегчения первого основного тяжелого симптома длительного COVID на протяжении минимум 2 недель среди тех симптомов, которые присутствовали на момент начала исследования.

Основные симптомы Long COVID включают: усталость, проблемы со сном, одышку, общую боль и дискомфорт, когнитивные проблемы (туман в голове или проблемы с памятью) и симптомы психического здоровья. Каждый симптом оценивается следующим образом: 0=Симптом отсутствует, 1=Лёгкий симптом (не мешает повседневной деятельности), 2=Умеренный симптом (мешает и может ограничивать повседневную деятельность), 3=Тяжёлый симптом (сильно мешает, препятствуя повседневной деятельности). Чем выше оценка, тем хуже симптом. 0 и 1 считаются необременительными, 2 и 3 — обременительными. Это будет оцениваться с помощью периодического учёта основных симптомов Long COVID, проводимого при каждом визите. Облегчение означает снижение тяжести с умеренной до отсутствия или с тяжёлой до лёгкой/отсутствия (изменение ≥2 баллов по шкале Лайкерта). Более длительное время до разрешения хуже, чем короткое.

Доля пациентов с устойчивым клиническим восстановлением, означающим облегчение всех основных симптомов длительного COVID.

Основные симптомы Long COVID: усталость, проблемы со сном, одышка, общая боль и дискомфорт, когнитивные проблемы (чаще всего известные как «туман в голове» или «туман памяти») и симптомы психического здоровья.

Каждый симптом оценивается как: 0=Нет симптома, 1=Лёгкий симптом (не мешает повседневной деятельности), 2=Умеренный симптом (мешает и может ограничивать повседневную деятельность), 3=Тяжёлый симптом (сильно мешает, препятствуя повседневной деятельности). Чем выше оценка, тем хуже симптом.

0 и 1 считаются некритичными, 2 и 3 — критичными.

Это будет оцениваться с помощью периодического опроса основных симптомов Long COVID, проводимого на каждом визите. Облегчение означает снижение тяжести с умеренной до отсутствующей или с тяжёлой до лёгкой/отсутствующей (изменение по шкале Лайкерта ≥2 балла). Более высокая доля лучше, чем более низкая.

Изменение от исходного уровня общего количества симптомов длительного COVID (основных и неосновных).

Это будет оцениваться посредством периодической инвентаризации всех симптомов Long COVID, проводимой при каждом посещении, относительно базовой инвентаризации. Более низкое общее количество является более предпочтительным, чем более высокое общее количество.

Доля субъектов с незапланированными медицинскими посещениями, связанными с длительным COVID

Это будет оцениваться путем опроса субъектов на каждом визите. Неплановые медицинские визиты, связанные с постковидным синдромом, включают визиты в кабинет врача, обращения в центры неотложной помощи, посещения отделения неотложной помощи <24 часов или госпитализацию >24 часов.

Более высокая доля хуже, чем более низкая доля.

Доля пациентов, умерших по любой причине к 12-й неделе.

Это будет оцениваться путем опроса субъектов на каждом визите, включая опекунов или родственников, если субъектов невозможно связаться на определенном визите.

Более высокая доля хуже, чем более низкая доля.

Доля субъектов со значительными сердечно-сосудистыми событиями

Значительное сердечно-сосудистое событие - это такое событие, которое приводит как минимум к посещению отделения неотложной помощи, госпитализации или смерти, связанной с событием.

Более высокая доля хуже, чем более низкая доля

Наблюдение за состоянием здоровья и выживаемостью (24-я неделя), Количество симптомов длительного COVID

Это теперь представлено как часть Исхода №17. Первоначально планировалось отдельно от отчётности и анализа исходов 12-й недели, более длительный контакт был осуществлён на 24-й неделе для оценки следующего: Наличие или отсутствие симптомов длительного COVID (общее количество симптомов длительного COVID).

Контроль состояния здоровья и выживаемости (24 неделя), Серьезные сердечно-сосудистые события

Общее медицинское обследование: оценка значительных сердечно-сосудистых событий (тех, которые приводят как минимум к посещению отделения неотложной помощи, госпитализации или смерти, связанной с событием) и выживаемости.

Базовые значения системных биомаркеров гематологической функции (за исключением гемоглобина и гематокрита)

Эти показатели будут оцениваться по образцам крови, взятым во время визита рандомизации, в подгруппе участников, давших согласие на предоставление образцов.

Базовые значения системных биомаркеров гематологической функции (гемоглобин)

Оценка будет проводиться по образцам крови, взятым при рандомизации, в подгруппе участников, давших согласие на предоставление образцов.

Исходные значения системных биомаркеров функции кроветворения (гематокрит)

Это будет оценено с помощью образцов крови, взятых во время визита для рандомизации, в подгруппе участников, давших согласие на предоставление образцов.

Изменения по сравнению с исходным уровнем (процентное изменение) системных биомаркеров гематологической функции

Это будет оцениваться по образцам крови, взятым во время определенных визитов в ходе исследования, у подгруппы участников, давших согласие на предоставление образцов.

Базовые значения системных биомаркеров воспаления и иммунологической функции (параметры в пг/мл)

Эти показатели будут оценены по образцам крови, взятым во время визитов рандомизации исследования, у подгруппы участников, давших согласие на предоставление образцов.

Базовые значения системных биомаркеров воспаления и иммунологической функции (кальпротектин, C-реактивный белок)

Эти параметры будут оцениваться по образцам крови, взятым во время визитов рандомизации исследования, у подгруппы участников, давших согласие на предоставление образцов.

Базовые значения системных биомаркеров воспаления и иммунной функции (серотонин, триптофан и таурин)

Эти показатели будут оцениваться по образцам крови, взятым во время рандомизационных визитов исследования, у подгруппы участников, давших согласие на предоставление образцов.

Изменения относительно исходного уровня (процентное изменение) системных биомаркеров воспаления и иммунной функции

Это будет оценено по образцам крови, взятым на определенных визитах исследования, в подгруппе участников, давших согласие на предоставление образцов.

Биомаркеры фармакодинамической активности - Ретинол плазмы

Это будет оценено по образцам крови, взятым в определенные визиты исследования у подгруппы участников, давших согласие на предоставление образцов.

Биомаркеры фармакодинамической активности - Системный индекс воспаления (SII)

Они будут оцениваться по образцам крови, взятым во время определенных визитов в ходе исследования, у подгруппы участников, давших согласие на предоставление образцов. SII = (N × P)/L, где N, P и L (клеток*10^9/л) представляют абсолютное количество нейтрофилов, количество тромбоцитов и количество лимфоцитов. Поскольку SII представляет собой соотношение концентраций, он безразмерен.

Изменения относительно исходного уровня (процентное изменение) биомаркера фармакодинамической активности - ретинол

Эти показатели будут оцениваться по образцам крови, взятым во время определенных визитов в рамках исследования, у подгруппы участников, давших согласие на предоставление образцов.