Estudio de LAU-7b para el tratamiento de la COVID prolongada en adultos (ESSOR)

Experimental: LAU-7b para 3 ciclos

Cada brazo del estudio constará de tres (3) ciclos de 14 días de ingesta de tratamiento cada uno espaciado por un período de vacaciones de tratamiento de 14 días.

Droga: LAU-7b durante 3 ciclos

Tres ciclos de 14 días de toma única diaria de LAU-7b, cada uno seguido de una pausa en la toma del tratamiento de 14 días.

Otros nombres:

• fenretinida

Experimental: LAU-7b por 1 ciclo, luego placebo

Cada brazo del estudio constará de tres (3) ciclos de 14 días de ingesta de tratamiento cada uno espaciado por un período de vacaciones de tratamiento de 14 días.

Droga: LAU-7b durante 1 ciclo, luego placebo

Un ciclo de 14 días de toma una vez al día de LAU-7b seguido de dos ciclos de 14 días de placebo administrado de manera similar, cada uno seguido de una pausa en la toma del tratamiento de 14 días.

Otros nombres:

• fenretinida

Comparador de placebos: Placebo para 3 ciclos

Cada brazo del estudio constará de tres (3) ciclos de 14 días de ingesta de tratamiento cada uno espaciado por un período de vacaciones de tratamiento de 14 días.

Otro: Placebo durante 3 ciclos

Tres ciclos de 14 días de ingesta única diaria de placebo, cada uno seguido por una pausa en la ingesta del tratamiento de 14 días

Otros nombres:

• pastilla de azúcar

Cambio desde la línea de base en el Componente Físico Resumen (PCS) del Medical Outcomes Study Short-Form-36 (SF-36) a la semana 12

El cuestionario SF-36 consta de 36 ítems agrupados en ocho dominios de salud: vitalidad, funcionamiento físico, dolor corporal, percepciones de salud general, funcionamiento del rol físico, funcionamiento del rol emocional, funcionamiento del rol social y salud mental, que pueden agregarse en dos escalas resumen: el componente de resumen físico (PCS) y el componente de resumen mental (MCS). El PCS resume el estado físico y constituye la variable de resultado primaria. Cada puntuación de dominio de salud consiste en la suma de las puntuaciones de las preguntas asignadas. Las puntuaciones se ponderan y transforman en una escala que va de 0 (mayores restricciones de salud posibles, es decir, discapacidad grave) a 100 (sin restricciones de salud). Una puntuación más alta significa un mejor estado físico. El proceso de cálculo para el PCS ha sido descrito previamente por Taft et al. 2001.

Seguridad de LAU-7b, Resumen

Número de participantes con eventos adversos. La seguridad se evaluó mediante el seguimiento de eventos adversos, incluidas anomalías en las pruebas de laboratorio, eventos adversos graves y eventos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento del estudio. El evento adverso emergente del tratamiento se define como cualquier evento adverso con fecha de inicio en o después de la primera dosis del medicamento del estudio y en o antes de la visita de seguimiento en persona de la Semana 12 o hasta la terminación anticipada o la muerte, lo que ocurra primero.

Impresión Global del Paciente sobre el Cambio (PGI-C)

El PGI-C es un cuestionario de un solo ítem que pregunta: "En general, ¿cómo calificaría el cambio en su capacidad para realizar sus actividades diarias habituales desde que comenzó el estudio?".

Estas son las opciones de la escala de 7 puntos: 1) "mucho mejor", 2) "bastante mejor", 3) "ligeramente mejor", 4) "sin cambios", 5) "ligeramente peor", 6) "bastante peor", o 7) "mucho peor".

Las puntuaciones más altas indican un cambio a peor y las puntuaciones más bajas indican un cambio a mejor.

Proporción de participantes con mejoría marcada en la PGI-C

Una mejora marcada incluye "Muy mejorado" y "Mucho mejorado". El PGI-C es un cuestionario de un solo ítem que pregunta: "En general, ¿cómo calificaría el cambio en su capacidad para realizar las actividades diarias habituales desde que comenzó el estudio?".

Estas son las opciones de la escala de 7 puntos: 1) "mucho mejor", 2) "mucho mejor", 3) "ligeramente mejor", 4) "sin cambios", 5) "ligeramente peor", 6) "mucho peor", o 7) "mucho peor".

Las puntuaciones más altas indican un cambio a peor y las puntuaciones más bajas indican un cambio a mejor.

Cambio desde el valor basal en la Escala de Evaluación Funcional de la Terapia de Fatiga en Enfermedades Crónicas (FACIT-F)

Este instrumento se desarrolló para caracterizar la fatiga en el cáncer y se utiliza en otras afecciones con un fenotipo de fatiga. Es una medida de 13 ítems que evalúa la fatiga autoinformada y su impacto en las actividades y funciones diarias. El período de recuerdo es de 7 días y la escala de respuesta emplea una escala tipo Likert de 5 puntos. La puntuación total final es la suma de las respuestas de los 13 ítems y puede oscilar entre 0 y 52. Una puntuación más alta significa menos fatiga.

Cambio desde el inicio en el Cuestionario de Malestar Post-Esfuerzo de DePaul (DPEMQ)

Este instrumento fue desarrollado para caracterizar y evaluar el debilitamiento causado por un esfuerzo físico, ya sea una actividad diaria habitual o una actividad de ocio. Es un cuestionario de 10 ítems que evalúa tanto la naturaleza del malestar post-esfuerzo (PEM) como la duración del síntoma. En este estudio, la presencia o no de PEM (basada en la frecuencia y severidad de 5 ítems de PEM) se determina mediante el cuestionario. El objetivo del estudio es la proporción de participantes con PEM al inicio y en la Semana 12, comparada entre los grupos de tratamiento.

Cambio desde el valor basal en el Resumen del Componente Físico (PCS) del Medical Outcomes Study Short-Form-36 (SF-36) en las semanas 4 y 8

El cuestionario SF-36 consta de 36 ítems agrupados en ocho dominios de salud: vitalidad, funcionamiento físico, dolor corporal, percepciones de salud general, funcionamiento del rol físico, funcionamiento del rol emocional, funcionamiento del rol social y salud mental, que pueden agruparse en dos escalas de resumen: el resumen del componente físico (PCS) y el resumen del componente mental (MCS). El PCS resume el estado físico y constituye la variable de resultado primaria. La puntuación de cada dominio de salud consiste en la suma de las puntuaciones de las preguntas asignadas. Las puntuaciones se ponderan y transforman en una escala que va de 0 (mayores restricciones de salud posibles, es decir, discapacidad grave) a 100 (sin restricciones de salud). Una puntuación más alta significa un mejor estado físico. El proceso de cálculo para el PCS ha sido descrito previamente por Taft et al. 2001. El análisis se realiza conjuntamente con la medida de resultado primaria (Semana 12). Un cambio positivo desde el valor basal significa mejora, un valor negativo significa empeoramiento.

Cambio desde la línea de base en los demás aspectos (escalas de dominio) distintos del PCS del Estudio de Resultados Médicos Forma Corta-36 (SF-36)

El cuestionario SF-36 consta de 36 ítems agrupados en ocho dominios de salud: vitalidad, funcionamiento físico, dolor corporal, percepciones de salud general, funcionamiento del rol físico, funcionamiento del rol emocional, funcionamiento del rol social y salud mental, que pueden agregarse en dos escalas resumen: resumen del componente físico (PCS) y resumen del componente mental (MCS). Las puntuaciones se ponderan y transforman en una escala que va de 0 (mayores restricciones de salud posibles, es decir, discapacidad grave) a 100 (sin restricciones de salud). Una puntuación más alta significa un mejor resultado. El objetivo del estudio es el cambio desde el valor basal en la puntuación; un cambio positivo desde el valor basal significa mejora y un valor negativo significa empeoramiento del resultado. En aras de la concisión, solo se presentan las comparaciones de la semana 12.

Proporción de sujetos que consideran haber recuperado su nivel de actividad diaria habitual previo a la infección causante.

Esto se evaluará con una única pregunta cuya respuesta será sí o no: "¿Considera que ha recuperado el nivel de actividad diaria habitual que tenía antes de infectarse por COVID-19 en el mes de xxxx? Por actividad diaria habitual nos referimos al trabajo, el ocio, el ejercicio físico... etc."

Proporción de sujetos que logran una mejoría ≥25% (≥50% y ≥75% presentados por separado) en la suma de la gravedad de los síntomas centrales individuales de COVID prolongado, evaluada mediante una escala Likert estándar de 4 niveles.

Los síntomas centrales (más comunes) de la COVID persistente son: fatiga, problemas para dormir, dificultad para respirar, dolor y malestar general, problemas cognitivos (conocidos comúnmente como niebla mental o niebla de memoria) y síntomas de salud mental.

Cada síntoma se califica como: 0=Sin síntoma, 1=Síntoma leve (sin interferencia con las actividades diarias), 2=Síntoma moderado (interfiere y puede limitar las actividades diarias), y 3=Síntoma grave (fuerte interferencia que impide las actividades diarias). Cuanto más alta sea la calificación, peor es el síntoma.

0 y 1 se consideran no gravosos, 2 y 3 son gravosos. Se calcula una suma de la categoría gravosa para cada visita y es el punto final que se evalúa para la mejora, ya que los síntomas gravosos son aquellos con mayor impacto en el nivel de actividad diaria habitual.

Proporción de sujetos que logran una mejora del ≥50% (≥25% y ≥75% presentados por separado) en la suma de la gravedad de los síntomas principales individuales de la COVID persistente, evaluada mediante una escala de Likert estándar de 4 niveles.

Los síntomas principales (más comunes) de la COVID persistente son: fatiga, problemas para dormir, dificultad para respirar, dolor y malestar general, problemas cognitivos (más conocidos como niebla mental o niebla de memoria) y síntomas de salud mental.

Cada síntoma se califica como: 0=Sin síntoma, 1=Síntoma leve (sin interferencia con las actividades diarias), 2=Síntoma moderado (interfiere y puede limitar las actividades diarias), y 3=Síntoma grave (interferencia fuerte que impide las actividades diarias). Cuanto mayor sea la calificación, peor es el síntoma.

0 y 1 se consideran no gravosos, 2 y 3 son gravosos. Se calcula una suma de la categoría gravosa para cada visita y es el criterio de valoración que se evalúa para la mejora, ya que los síntomas gravosos son aquellos con mayor impacto en el nivel de actividad diaria habitual.

Proporción de sujetos que logran una mejora ≥75% (≥25% y ≥50% presentados por separado) en la suma de la gravedad de los síntomas individuales principales de la COVID persistente, evaluada mediante una escala de Likert de 4 niveles estandarizada.

Los síntomas principales (más comunes) de la COVID prolongada son: fatiga, problemas para dormir, dificultad para respirar, dolor y malestar general, problemas cognitivos (comúnmente conocidos como niebla mental o niebla de memoria) y síntomas de salud mental.

Cada síntoma se califica como: 0=Sin síntoma, 1=Síntoma leve (sin interferencia con las actividades diarias), 2=Síntoma moderado (interfiere y puede limitar las actividades diarias) y 3=Síntoma grave (fuerte interferencia que impide las actividades diarias). Cuanto más alta sea la calificación, peor es el síntoma.

0 y 1 se consideran no gravosos, 2 y 3 son gravosos. Se calcula una suma de la categoría gravosa para cada visita y es el criterio de valoración que se evalúa para la mejora, ya que los síntomas gravosos son los que tienen el mayor impacto en el nivel de actividad diaria habitual.

Cambio desde el Valor Basal en la Puntuación EuroQol-5 Dimensions -5 Levels (EQ-5D-5L)

El EQ-5D-5L es una encuesta de autoinforme que mide la calidad de vida en 5 dominios: movilidad, autocuidado, actividades habituales, dolor/malestar y ansiedad/depresión. Cada dimensión se puntúa en un ranking de severidad de 5 niveles que va desde ningún problema (Nivel 1); ligero; moderado; severo; y problemas extremos (Nivel 5). Valores más altos indican peores resultados, mientras que valores más bajos indican mejores resultados. Las subescalas se combinan para calcular un índice de puntuación total, ajustado a un valor estándar de la población general en un país/región y promediado para obtener la media y la desviación estándar. El rango del valor del índice resumen es de 0 a 1, donde 1 se considera la mejor salud posible y 0 la peor salud posible. Para el cambio en la puntuación, un número positivo indica que las puntuaciones mejoraron desde la línea base.

Proporción de sujetos con alivio de al menos un síntoma central y molesto de COVID prolongado durante un mínimo de 2 semanas.

Los principales síntomas de la COVID persistente son: fatiga, problemas para dormir, dificultad para respirar, dolor y malestar general, problemas cognitivos (más conocidos como niebla mental o niebla de memoria) y síntomas de salud mental.

Cada síntoma se califica como: 0=Sin síntoma, 1=Síntoma leve (sin interferencia en las actividades diarias), 2=Síntoma moderado (interfiere y puede limitar las actividades diarias), y 3=Síntoma grave (interferencia fuerte que impide las actividades diarias). Cuanto más alta es la calificación, peor es el síntoma.

0 y 1 se consideran no gravosos, 2 y 3 son gravosos.

Alivio significa una reducción de la gravedad de moderado a ninguno, o de grave a leve/ninguno (cambio de puntuación Likert ≥2 puntos).

Tiempo hasta el alivio del primer síntoma principal y gravoso de la COVID persistente durante un mínimo de 2 semanas, entre aquellos síntomas presentes al inicio del estudio.

Los síntomas principales del COVID persistente son: fatiga, problemas para dormir, dificultad para respirar, dolor y malestar general, problemas cognitivos (niebla mental o niebla de memoria) y síntomas de salud mental. Cada síntoma se califica como: 0=Sin síntoma, 1=Síntoma leve (sin interferencia con las actividades diarias), 2=Síntoma moderado (interfiere y puede limitar las actividades diarias), y 3=Síntoma grave (interferencia fuerte que impide las actividades diarias). Cuanto mayor sea la calificación, peor es el síntoma. 0 y 1 se consideran no gravosos, 2 y 3 son gravosos. Esto se evaluará mediante un inventario periódico de los síntomas principales del COVID persistente, realizado en cada visita. Alivio significa una reducción de la gravedad de moderado a ninguno, o de grave a leve/ninguno (cambio de puntuación Likert ≥2 puntos). Un tiempo más largo es peor que un tiempo corto para la resolución.

Proporción de sujetos con una recuperación clínica sostenida, lo que significa un alivio de todos los síntomas principales del COVID prolongado.

Los síntomas principales de COVID persistente son: fatiga, problemas para dormir, dificultad para respirar, dolor y malestar general, problemas cognitivos (conocidos comúnmente como niebla mental o niebla de memoria) y síntomas de salud mental.

Cada síntoma se califica como: 0=Sin síntoma, 1=Síntoma leve (sin interferencia en las actividades diarias), 2=Síntoma moderado (interfiere y puede limitar las actividades diarias), y 3=Síntoma grave (fuerte interferencia que impide las actividades diarias). Cuanto más alta sea la calificación, peor es el síntoma.

0 y 1 se consideran no gravosos, 2 y 3 son gravosos.

Esto se evaluará mediante un inventario periódico de los síntomas principales de COVID persistente, realizado en cada visita. Alivio significa una reducción de la gravedad de moderado a ninguno, o de grave a leve/ninguno (cambio de puntuación Likert ≥2 puntos). Una proporción más alta es mejor que una proporción más baja.

Cambio desde la Línea de Base en el Número Total de Síntomas de COVID Persistente (Principales y Secundarios).

Esto se evaluará mediante un inventario periódico de todos los síntomas de COVID prolongado, realizado en cada visita, en relación con el inventario inicial. Un número total menor es mejor que un número total mayor.

Proporción de sujetos con visitas médicas no planificadas relacionadas con COVID prolongado

Esto se evaluará sondeando a los sujetos en cada visita. Las visitas médicas no planificadas relacionadas con la COVID persistente incluyen visitas al consultorio del profesional, visitas de atención urgente, visitas a urgencias <24h u hospitalización >24 horas.

Una proporción más alta es peor que una proporción más baja

Proporción de sujetos fallecidos por cualquier causa hasta la semana 12.

Esto se evaluará interrogando a los sujetos en cada visita, incluyendo a cuidadores o familiares si no se puede contactar con los sujetos en una visita determinada.

Una proporción más alta es peor que una proporción más baja

Proporción de sujetos con eventos cardiovasculares significativos

Un evento cardiovascular significativo es aquel que resulta en al menos una visita de atención aguda, una hospitalización o una muerte relacionada con el evento.

Una proporción más alta es peor que una proporción más baja.

Seguimiento de Salud y Supervivencia (Semana 24), Recuento de Síntomas de COVID Persistente

Esto se presenta ahora como parte del Resultado #17. Inicialmente planificado para ser independiente del informe y análisis de los resultados de la Semana 12, se estableció un contacto a más largo plazo en la Semana 24 para evaluar lo siguiente: Presencia o no de síntomas de COVID prolongado (número total de síntomas de COVID prolongado).

Seguimiento de Salud y Supervivencia (Semana 24), Eventos Cardiovasculares Significativos

Revisión general de salud: Evaluar eventos cardiovasculares significativos (aquellos que resultan en al menos una visita de atención aguda, una hospitalización o una muerte relacionada con el evento) y supervivencia.

Valores Basales de Biomarcadores Sistémicos de la Función Hematológica (Excepto Hemoglobina y Hematocrito)

Estos se evaluarán mediante muestras de sangre tomadas en la visita de aleatorización en un subgrupo de participantes que consintieron en aportar muestras.

Valores Basales de Biomarcadores Sistémicos de la Función Hematológica (Hemoglobina)

Estos se evaluarán mediante muestras de sangre tomadas en la visita de aleatorización en un subgrupo de participantes que hayan consentido en aportar muestras.

Valores Basales de Biomarcadores Sistémicos de Función Hematológica (Hematocrito)

Estos serán evaluados mediante muestras de sangre tomadas en la visita de aleatorización en un subgrupo de participantes que dieron su consentimiento para aportar muestras.

Cambios Relativos a la Línea Base (Cambio Porcentual) de Biomarcadores Sistémicos de la Función Hematológica

Estos se evaluarán mediante muestras de sangre tomadas en visitas específicas del estudio en un subgrupo de participantes que dieron su consentimiento para contribuir con muestras.

Valores Basales de Biomarcadores Sistémicos de Inflamación y Función Inmunológica (Parámetros en pg/mL)

Estos se evaluarán mediante muestras de sangre tomadas en las visitas de aleatorización del estudio en un subgrupo de participantes que hayan consentido en aportar muestras.

Valores Basales de Biomarcadores Sistémicos de Inflamación y Función Inmunológica (Calprotectina, Proteína C Reactiva)

Esto se evaluará mediante muestras de sangre tomadas en las visitas de aleatorización del estudio en un subgrupo de participantes que consintieron en aportar muestras.

Valores Basales de Biomarcadores Sistémicos de Inflamación y Función Inmunológica (Serotonina, Triptófano y Taurina)

Esto se evaluará mediante muestras de sangre tomadas en las visitas de aleatorización del estudio en un subgrupo de participantes que dieron su consentimiento para aportar muestras.

Cambios Relativos a la Línea de Base (Cambio Porcentual) de Biomarcadores Sistémicos de Inflamación y Función Inmunológica

Estos se evaluarán mediante muestras de sangre tomadas en visitas específicas del estudio en un subgrupo de participantes que hayan dado su consentimiento para contribuir con muestras.

Biomarcadores de Actividad Farmacodinámica - Retinol Plasmático

Esto se evaluará mediante muestras de sangre tomadas en visitas específicas del estudio en un subgrupo de participantes que dieron su consentimiento para aportar muestras.

Biomarcadores de Actividad Farmacodinámica - Índice de Inflamación Sistémica (SII)

Estos se evaluarán mediante muestras de sangre tomadas en visitas específicas del estudio en un subgrupo de participantes que hayan dado su consentimiento para aportar muestras. SII = (N × P)/L, donde N, P y L (células*10^9/L) representan los recuentos absolutos de neutrófilos, plaquetas y linfocitos. Dado que el SII es una relación de concentraciones, no tiene unidades.

Cambios Relativos al Valor Basal (Cambio Porcentual) del Biomarcador de Actividad Farmacodinámica - Retinol

Estos se evaluarán mediante muestras de sangre tomadas en visitas específicas del estudio en un subgrupo de participantes que consintieron en aportar muestras.