Studie av LAU-7b for behandling av langvarig covid hos voksne (ESSOR)

Eksperimentell: LAU-7b i 3 sykluser

Hver studiearm vil bestå av tre (3) sykluser med 14 dagers behandlingsinntak hver med en behandlingsferie på 14 dager.

Legemiddel: LAU-7b i 3 sykluser

Tre sykluser på 14 dager med en gang daglig inntak av LAU-7b, hver etterfulgt av en behandlingspause på 14 dager.

Andre navn:

• fenretinid

Eksperimentell: LAU-7b i 1 syklus, deretter placebo

Hver studiearm vil bestå av tre (3) sykluser med 14 dagers behandlingsinntak hver med en behandlingsferie på 14 dager.

Legemiddel: LAU-7b i 1 syklus, deretter placebo

En syklus på 14 dager med engangs daglig inntak av LAU-7b etterfulgt av to sykluser på 14 dager med placebo gitt på samme måte, hver etterfulgt av en behandlingspause på 14 dager.

Andre navn:

• fenretinid

Placebo komparator: Placebo i 3 sykluser

Hver studiearm vil bestå av tre (3) sykluser med 14 dagers behandlingsinntak hver med en behandlingsferie på 14 dager.

Annen: Placebo i 3 sykluser

Tre sykluser på 14 dager med en gang om dagen inntak av placebo, hver etterfulgt av en behandlingspause på 14 dager

Andre navn:

• sukkerpille

Endring fra baseline i Physical Component Summary (PCS) for Medical Outcomes Study Short-Form-36 (SF-36) ved uke 12

SF-36-spørreskjemaet består av 36 elementer gruppert i åtte helsedomener: vitalitet, fysisk funksjon, kroppslig smerte, generelle helseoppfatninger, fysisk rollerfunksjon, emosjonell rollerfunksjon, sosial rollerfunksjon og mental helse, som kan aggregeres til to sammendragsskalaer: fysisk komponentsammendrag (PCS) og mental komponentsammendrag (MCS). PCS oppsummerer den fysiske statusen og utgjør den primære resultatvariabelen. Hvert helsedomenescore består av sumscorene for de tildelte spørsmålene. Scoringsverdiene vektes og transformeres til en skala fra 0 (størst mulige helsebegrensninger, dvs. alvorlig funksjonshemming) til 100 (ingen helsebegrensninger). En høyere score betyr en bedre fysisk status. Beregningsprosessen for PCS er tidligere beskrevet av Taft et al. 2001.

Sikkerhet for LAU-7b, Oversikt

Antall deltakere med bivirkninger. Sikkerheten ble vurdert gjennom overvåking av bivirkninger inkludert avvik i laboratorieprøver, alvorlige bivirkninger og bivirkninger som førte til at studiemedisineringen ble avbrutt. Behandlingsrelatert bivirkning er definert som enhver bivirkning med startdato på eller etter første dose av studiemedisin og på eller før uke 12 ved personlig oppfølging eller frem til tidlig avslutning eller død, avhengig av hva som inntraff først.

Pasientens globale inntrykk av endring (PGI-C)

PGI-C er et enkeltspørreskjema som spør: «Hvordan vil du totalt sett vurdere endringen i din evne til å utføre vanlige daglige aktiviteter siden du startet studien?».

Dette er 7-punkts skalaalternativene: 1) «mye bedre», 2) «bedre», 3) «litt bedre», 4) «ingen endring», 5) «litt verre», 6) «verre», eller 7) «mye verre».

Høyere score indikerer en endring til det verre og lavere score indikerer en endring til det bedre.

Andel deltakere med betydelig forbedring i PGI-C

Markert forbedring inkluderer "Svært mye forbedret" og "Mye forbedret". PGI-C er et enkeltspørreskjema som spør: "Totalt sett, hvordan vil du vurdere endringen i din evne til å utføre vanlige daglige aktiviteter siden du startet studien?".

Dette er 7-punkts skalaalternativene: 1) "svært mye bedre", 2) "mye bedre", 3) "litt bedre", 4) "ingen endring", 5) "litt verre", 6) "mye verre", eller 7) "svært mye verre".

Høyere skår indikerer en endring til det verre og lavere skår indikerer en endring til det bedre.

Endring fra utgangspunkt i Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue (FACIT-F) skalaen

Dette instrumentet ble utviklet for å karakterisere tretthet ved kreft og brukes i andre tilstander med et tretthetsfenotype. Det er et 13-spørsmålsmål som vurderer selvrapportert tretthet og dens innvirkning på daglige aktiviteter og funksjon. Gjentakelsesperioden er 7 dager og svarskalaen bruker en 5-punkts Likert-type skala. Den endelige totalsummen er summen av svarene for alle 13 spørsmålene og kan variere fra 0 til 52. En høyere poengsum betyr mindre tretthet.

Endring fra baseline i DePaul Post-Exertional Malaise Questionnaire (DPEMQ)

Dette instrumentet ble utviklet for å karakterisere og evaluere svekkelsen forårsaket av fysisk anstrengelse, enten det er en vanlig daglig aktivitet eller en fritidsaktivitet. Det er et 10-spørsmålsskjema som vurderer både art av post-eksertionell ubehag (PEM) og varighet av symptomer. I denne studien fastsettes tilstedeværelsen eller fraværet av PEM (basert på frekvens og alvorlighetsgrad av 5 PEM-elementer) av skjemaet. Endepunktet for studien er andelen deltakere med PEM ved baseline og uke 12, sammenlignet mellom behandlingsgruppene.

Endring fra baseline i Physical Component Summary (PCS) av Medical Outcomes Study Short-Form-36 (SF-36) ved uke 4 og 8

SF-36-spørreskjemaet består av 36 spørsmål gruppert i åtte helsedomener: vitalitet, fysisk funksjon, kroppslige smerter, generelle helseoppfatninger, fysisk rollefunksjon, emosjonell rollefunksjon, sosial rollefunksjon og mental helse. Disse kan sammenfattes til to sammendragsskalaer: fysisk komponentsammendrag (PCS) og mental komponentsammendrag (MCS). PCS oppsummerer den fysiske statusen og utgjør den primære utfallsvariabelen. Hvert helsedomens poengsum består av summen av poengene for de tilordnede spørsmålene. Poengsummene vektes og transformeres til en skala som går fra 0 (størst mulige helsebegrensninger, dvs. alvorlig funksjonshemming) til 100 (ingen helsebegrensninger). En høyere poengsum betyr en bedre fysisk status. Beregningsprosessen for PCS har tidligere blitt beskrevet av Taft et al. 2001. Analysen utføres sammen med den primære utfallsmålingen (uke 12). En positiv endring fra basislinjeverdien betyr forbedring, en negativ verdi betyr forverring.

Endring fra baseline i andre aspekter (domene-skalaer) enn PCS i Medical Outcomes Study Short-Form-36 (SF-36)

SF-36-spørreskjemaet består av 36 elementer gruppert i åtte helsedomener: vitalitet, fysisk funksjon, kroppssmerter, generelle helseoppfatninger, fysisk rollefunksjon, emosjonell rollefunksjon, sosial rollefunksjon og mental helse, som kan aggregeres til to sammendragsskalaer, fysisk komponentsammendrag (PCS) og mental komponentsammendrag (MCS). Resultatene vektes og transformeres til en skala som går fra 0 (størst mulige helsebegrensninger, dvs. alvorlig funksjonshemming) til 100 (ingen helsebegrensninger). Et høyere poengsum betyr et bedre resultat. Studiens endepunkt er endringen fra basislinje i poengsum, en positiv endring fra basislinjeverdi betyr forbedring og en negativ verdi betyr forverret resultat. For korthets skyld presenteres kun uke 12-sammenligninger.

Andel deltakere som vurderer at de har gjenoppnått sitt daglige vanlige aktivitetsnivå fra før infeksjonen som forårsaket sykdommen.

Dette vil bli vurdert med ett enkelt spørsmål med enten ja eller nei som svar: "Vurderer du at du har fått tilbake den daglige vanlige aktivitetsnivået du hadde før du ble smittet av COVID-19 tilbake i måned xxxx? Med daglig vanlig aktivitet mener vi arbeid, fritid, fysisk trening...osv."

Andel av deltakere som oppnår ≥25 % (≥50 % og ≥75 % presenteres separat) forbedring i summen av individuelle kjerne Long COVID-symptomers alvorlighetsgrad, evaluert ved en standard 4-trinns Likert-skala.

De mest vanlige (kjernesymptomene) ved langvarig COVID er: tretthet, søvnproblemer, kortpustethet, generelle smerter og ubehag, kognitive problemer (mest kjent som hjerne-/minnetåke) og psykiske helsesymptomer.

Hvert symptom vurderes som: 0=Ingen symptom, 1=Mildt symptom (ingen påvirkning på daglige aktiviteter), 2=Moderat symptom (påvirker og kan begrense daglige aktiviteter), og 3=Alvorlig symptom (sterk påvirkning som hindrer daglige aktiviteter). Jo høyere vurderingen er, desto verre er symptomet.

0 og 1 regnes som ikke belastende, 2 og 3 er belastende. En sum av den belastende kategorien beregnes for hvert besøk og er endepunktet som vurderes for forbedring, siden belastende symptomer er de med størst påvirkning på vanlig daglig aktivitetsnivå.

Andel pasienter som oppnår ≥50% (≥25% og ≥75% presentert separat) forbedring i summen av individuelle kjernesymptomer for langvarig COVID, vurdert ved en standard 4-trinns Likert-skala.

De mest vanlige (kjerne) symptomer på langvarig covid er: tretthet, søvnproblemer, kortpustethet, generell smerte og ubehag, kognitive problemer (mest kjent som hjerne-tåke eller hukommelseståke) og psykiske helseplager.

Hvert symptom rangeres som: 0=Ingen symptom, 1=Mildt symptom (ingen innvirkning på daglige aktiviteter), 2=Moderat symptom (påvirker og kan begrense daglige aktiviteter), og 3=Alvorlig symptom (sterk påvirkning som hindrer daglige aktiviteter). Jo høyere rangering, desto verre er symptomet.

0 og 1 anses som ikke belastende, 2 og 3 er belastende. En sum av den belastende kategorien beregnes for hvert besøk og er endepunktet som vurderes for forbedring, siden belastende symptomer er de med størst innvirkning på daglig aktivitetsnivå.

Andel av deltakere som oppnår ≥75 % (≥25 % og ≥50 % presenteres separat) forbedring i summen av individuelle kjerne langtids-COVID-symptomers alvorlighetsgrad, evaluert ved en standard 4-trinns Likert-skala.

De viktigste (mest vanlige) langtidssymptomene ved COVID-19 er: tretthet, søvnproblemer, kortpustethet, generell smerte og ubehag, kognitive problemer (mest kjent som hjerne-tåke eller hukommelseståke) og psykiske helsesymptomer.

Hvert symptom vurderes som: 0=Ingen symptom, 1=Mildt symptom (ingen innvirkning på daglige aktiviteter), 2=Moderat symptom (påvirker og kan begrense daglige aktiviteter), og 3=Alvorlig symptom (sterk påvirkning som hindrer daglige aktiviteter). Jo høyere vurderingen er, desto verre er symptomet.

0 og 1 anses som ikke belastende, 2 og 3 er belastende. En sum av den belastende kategorien beregnes for hvert besøk og er endepunktet som vurderes for forbedring, siden belastende symptomer er de med størst innvirkning på daglig aktivitetsnivå.

Endring fra baseline i EuroQol-5 Dimensions -5 Levels (EQ-5D-5L)-skåren

EQ-5D-5L er en selvrapporteringsundersøkelse som måler livskvalitet på 5 områder: mobilitet, egenomsorg, vanlige aktiviteter, smerte/ubehag og angst/depresjon. Hvert område poengsettes på et 5-nivå alvorlighetsgrad som går fra ingen problemer (Nivå 1); lette; moderate; alvorlige; og ekstreme problemer (Nivå 5). Høyere verdier indikerer dårligere utfall, mens lavere indikerer bedre utfall. Underskalene kombineres for å beregne en totalskårindeks, justert for en standardverdi for generell befolkning i et land/region og gjennomsnittliggjort for å produsere gjennomsnittet og standardavviket. Sammendragsindeksens verdiområde er fra 0 til 1, der 1 regnes som best mulig helse og 0 som verst mulig helse. For endring i skår indikerer et positivt tall at skårene forbedret seg fra baseline.

Andel av deltakere med lindring av minst ett av de mest belastende langtidscovid-symptomene i minimum 2 uker.

Kjernesymptomene ved langvarig covid er: utmattelse, søvnproblemer, kortpustethet, generell smerte og ubehag, kognitive problemer (mest kjent som «brain fog» eller hukommelseståke) og psykiske helsesymptomer.

Hvert symptom vurderes som: 0=Ingen symptom, 1=Mildt symptom (ingen innvirkning på daglige aktiviteter), 2=Moderat symptom (påvirker og kan begrense daglige aktiviteter), og 3=Alvorlig symptom (sterk påvirkning som hindrer daglige aktiviteter). Jo høyere vurderingen er, desto verre er symptomene.

0 og 1 anses som ikke belastende, 2 og 3 er belastende.

Lindring betyr en reduksjon i alvorlighetsgrad fra moderat til ingen, eller fra alvorlig til mild/ingen (≥2-punkts Likert-skåreendring)

Tid til lindring av det første sentrale belastende Long COVID-symptomet i minst 2 uker, blant de symptomene som var til stede ved baseline.

De viktigste symptomene ved langvarig COVID er: tretthet, søvnproblemer, kortpustethet, generell smerte og ubehag, kognitive problemer (hjerne-tåke eller hukommelseståke) og psykiske helsesymptomer. Hvert symptom vurderes som: 0=Ingen symptom, 1=Mildt symptom (ingen innvirkning på daglige aktiviteter), 2=Moderat symptom (påvirker og kan begrense daglige aktiviteter), og 3=Alvorlig symptom (sterk innvirkning som forhindrer daglige aktiviteter). Jo høyere vurderingen er, desto verre er symptomet. 0 og 1 anses som ikke belastende, 2 og 3 er belastende. Dette vil bli vurdert gjennom periodisk registrering av de viktigste symptomene ved langvarig COVID, utført ved hvert besøk. Lettelse betyr en reduksjon i alvorlighetsgrad fra moderat til ingen, eller alvorlig til mild/ingen (≥2-punkts Likert-score endring). En lengre tid er verre enn en kort tid til oppløsning.

Andel deltakere med vedvarende klinisk bedring, som betyr lindring av alle kjernesymptomer ved langvarig covid.

Kjernesymptomene ved Long COVID er: tretthet, søvnproblemer, kortpustethet, generell smerte og ubehag, kognitive problemer (mest kjent som hjerne- eller hukommelseståke) og psykiske helsesymptomer.

Hvert symptom vurderes som: 0=Ingen symptom, 1=Mildt symptom (ingen innvirkning på daglige aktiviteter), 2=Moderat symptom (påvirker og kan begrense daglige aktiviteter), og 3=Alvorlig symptom (sterk påvirkning som hindrer daglige aktiviteter). Jo høyere vurderingen er, desto verre er symptomet.

0 og 1 anses som ikke belastende, 2 og 3 er belastende.

Dette vil bli vurdert gjennom periodisk oversikt over kjernesymptomene ved Long COVID, utført ved hvert besøk. Lindring betyr en reduksjon i alvorlighetsgrad fra moderat til ingen, eller alvorlig til mild/ingen (≥2-punkts Likert-skåreendring). En høyere andel er bedre enn en lavere andel.

Endring fra baseline i totalt antall langtids-COVID-symptomer (kjernesymptomer og ikke-kjernesymptomer).

Dette vil bli vurdert gjennom periodisk inventar av alle Long COVID-symptomene, utført ved hvert besøk, i forhold til grunnlinjeinventaret. Et lavere totalt antall er bedre enn et høyere totalt antall.

Andel deltakere med uplanlagte medisinske besøk relatert til langvarig COVID

Dette vil bli vurdert ved å undersøke forsøkspersonene ved hvert besøk. Long COVID-relaterte uplanlagte legebesøk inkluderer besøk hos legekontor, akuttmottak, legevakt <24 timer, eller innleggelse >24 timer.

En høyere andel er verre enn en lavere andel

Andel av pasienter som har dødd av enhver årsak gjennom uke 12.

Dette vil bli vurdert ved å avhøre forsøkspersonene ved hvert besøk, inkludert omsorgspersoner eller slektninger hvis forsøkspersonene ikke kan nås ved et gitt besøk.

En høyere andel er verre enn en lavere andel

Andel av forsøkspersoner med betydelige kardiovaskulære hendelser

En betydelig hjerte-karsykdomhendelse er en som resulterer i minst et akuttbesøk, en innleggelse eller en hendelsesrelatert død.

En høyere andel er verre enn en lavere andel

Helse- og overlevelsesoppfølging (uke 24), Antall Long COVID-symptomer

Dette presenteres nå som en del av resultat #17. Opprinnelig planlagt å være adskilt fra rapporteringen og analysen av uke 12-resultatene, ble en lengre tids kontaktsamtale utført i uke 24 for å vurdere følgende: Tilstedeværelse eller fravær av Long COVID-symptomer (totalt antall Long COVID-symptomer).

Helse- og overlevelsesoppfølging (uke 24), signifikante kardiovaskulære hendelser

Generell helsesjekk: Vurder betydelige hjerte- og karsykdommer (en som resulterer i minst et akutt behandlingsbesøk, en innleggelse eller en hendelsesrelatert død) og overlevelse.

Utgangsverdier for systemiske biomarkører for hematologisk funksjon (unntatt hemoglobin og hematokritt)

Disse vil bli vurdert ved hjelp av blodprøver tatt ved randomiseringsbesøket i en undergruppe av deltakere som har samtykket til å bidra med prøver.

Utgangsverdier for systemiske biomarkører av hematologisk funksjon (hemoglobin)

Disse vil bli vurdert ved hjelp av blodprøver tatt ved randomiseringsbesøket i en undergruppe av deltakere som har samtykket til å bidra med prøver.

Grunnlinjeverdier for systemiske biomarkører for hematologisk funksjon (Hematokrit)

Disse vil bli vurdert ved hjelp av blodprøver tatt ved randomiseringsbesøket i en undergruppe av deltakere som har samtykket til å bidra med prøver.

Endringer i forhold til utgangspunkt (prosentvis endring) av systemiske biomarkører for hematologisk funksjon

Disse vil bli vurdert ved hjelp av blodprøver tatt ved spesifikke besøk i studien i en undergruppe av deltakere som har samtykket til å bidra med prøver.

Utgangsverdier for systemiske biomarkører for betennelse og immunologisk funksjon (parametre i pg/mL)

Disse vil bli vurdert ved hjelp av blodprøver tatt under randomiseringsbesøkene i studien i en undergruppe av deltakere som har samtykket til å bidra med prøver.

Utgangsverdier for systemiske biomarkører for betennelse og immunologisk funksjon (Calprotectin, C-reaktivt protein)

Disse vil bli vurdert ved hjelp av blodprøver tatt ved randomiseringsbesøkene i studien i en undergruppe av deltakere som har samtykket til å bidra med prøver.

Baselineverdier for systemiske biomarkører for betennelse og immunologisk funksjon (serotonin, tryptofan og taurin)

Disse vil bli vurdert ved hjelp av blodprøver tatt ved randomiseringsbesøkene i studien i en undergruppe av deltakere som har samtykket til å bidra med prøver.

Endringer i forhold til utgangspunkt (prosentvis endring) av systemiske biomarkører for betennelse og immunologisk funksjon

Disse vil bli vurdert ved hjelp av blodprøver tatt på spesifikke besøk i studien i en undergruppe av deltakere som har samtykket til å bidra med prøver.

Biomarkører for farmakodynamisk aktivitet - Plasma retinol

Disse vil bli vurdert ved hjelp av blodprøver tatt på bestemte besøk i studien i en undergruppe av deltakere som har samtykket til å bidra med prøver.

Biomarkører for farmakodynamisk aktivitet - Systemisk inflammasjonsindeks (SII)

Disse vil bli vurdert ved hjelp av blodprøver tatt ved spesifikke besøk i studien i en undergruppe av deltakere som har samtykket til å bidra med prøver. SII = (N × P)/L, hvor N, P og L (celler*10^9/L) representerer absolutte neutrofilantall, plateletantall og lymfocyttantall. Siden SII er et forhold mellom konsentrasjoner, er det enhetsløst.

Endringer i forhold til utgangspunkt (prosentvis endring) av biomarkør for farmakodynamisk aktivitet - Retinol

Disse vil bli vurdert ved hjelp av blodprøver tatt ved spesifikke besøk i studien i en undergruppe av deltakere som har samtykket til å bidra med prøver.