Studie LAU-7b pro léčbu dlouhého COVID u dospělých (ESSOR)

Experimentální: LAU-7b na 3 cykly

Každé rameno studie se bude skládat ze tří (3) cyklů po 14 dnech příjmu léčby, z nichž každý bude rozdělen do léčebné dovolené v délce 14 dnů.

Lék: LAU-7b po dobu 3 cyklů

Tři cykly po 14 dnech užívání přípravku LAU-7b jednou denně, každý následovaný přestávkou v léčbě trvající 14 dní.

Ostatní jména:

• fenretinid

Experimentální: LAU-7b na 1 cyklus, poté placebo

Každé rameno studie se bude skládat ze tří (3) cyklů po 14 dnech příjmu léčby, z nichž každý bude rozdělen do léčebné dovolené v délce 14 dnů.

Lék: LAU-7b po dobu 1 cyklu, poté placebo

Jeden cyklus 14 dnů jednodenního příjmu LAU-7b následovaný dvěma cykly 14 dnů placeba podávaného podobně, každý následovaný přestávkou v léčbě po dobu 14 dnů.

Ostatní jména:

• fenretinid

Komparátor placeba: Placebo na 3 cykly

Každé rameno studie se bude skládat ze tří (3) cyklů po 14 dnech příjmu léčby, z nichž každý bude rozdělen do léčebné dovolené v délce 14 dnů.

Jiný: Placebo na 3 cykly

Tři cykly po 14 dnech jednodenního užívání placeba, každý následovaný přestávkou v léčbě na 14 dní

Ostatní jména:

• cukrová pilulka

Změna od výchozí hodnoty u fyzické složky souhrnu (PCS) dotazníku Medical Outcomes Study Short-Form-36 (SF-36) v 12. týdnu

Dotazník SF-36 se skládá z 36 položek seskupených do osmi zdravotních oblastí: vitalita, fyzické fungování, tělesná bolest, celkové vnímání zdraví, fyzické rolové fungování, emocionální rolové fungování, sociální rolové fungování a duševní zdraví, které lze agregovat do dvou souhrnných škál: souhrn fyzické složky (PCS) a souhrn duševní složky (MCS). PCS shrnuje fyzický stav a představuje primární výslednou proměnnou. Skóre každé zdravotní oblasti se skládá ze součtu bodů přiřazených otázek. Skóre jsou vážena a transformována do škály od 0 (největší možná zdravotní omezení, tj. těžké postižení) do 100 (žádná zdravotní omezení). Vyšší skóre znamená lepší fyzický stav. Proces výpočtu PCS byl dříve popsán Taftem a kol. 2001.

Bezpečnost LAU-7b, Přehled

Počet účastníků s nežádoucími účinky. Bezpečnost byla hodnocena prostřednictvím sledování nežádoucích účinků včetně abnormalit laboratorních testů, závažných nežádoucích účinků a nežádoucích účinků vedoucích k ukončení léčby ve studii. Léčbou vznikající nežádoucí účinek je definován jako jakýkoli nežádoucí účinek s datem nástupu v den nebo po podání první dávky studijního léku a v den nebo před osobní kontrolou v týdnu 12 nebo do předčasného ukončení nebo úmrtí, podle toho, co nastalo dříve.

Celkové dojmy pacienta o změně (PGI-C)

PGI-C je dotazník s jednou položkou, který se ptá: "Celkově, jak byste ohodnotili změnu ve své schopnosti vykonávat obvyklé denní činnosti od začátku studie?".

Toto jsou možnosti 7bodové škály: 1) "mnohem lepší", 2) "lepší", 3) "mírně lepší", 4) "žádná změna", 5) "mírně horší", 6) "horší", nebo 7) "mnohem horší".

Vyšší skóre znamená změnu k horšímu a nižší skóre znamená změnu k lepšímu.

Podíl účastníků s výrazným zlepšením v PGI-C

Významné zlepšení zahrnuje "Velmi výrazně zlepšeno" a "Výrazně zlepšeno". PGI-C je jednoduchý dotazník, který se ptá: "Celkově, jak byste ohodnotili změnu ve své schopnosti vykonávat běžné denní činnosti od začátku studie?".

Toto jsou možnosti 7bodové škály: 1) "velmi výrazně lepší", 2) "výrazně lepší", 3) "mírně lepší", 4) "žádná změna", 5) "mírně horší", 6) "výrazně horší", nebo 7) "velmi výrazně horší".

Vyšší skóre naznačuje změnu k horšímu a nižší skóre naznačuje změnu k lepšímu.

Změna od výchozí hodnoty ve škále funkčního hodnocení únavy u chronických onemocnění (FACIT-F)

Tento nástroj byl vyvinut k charakterizaci únavy u onkologických pacientů a používá se i u dalších stavů s fenotypem únavy. Jedná se o 13položkovou škálu, která hodnotí subjektivně vnímanou únavu a její dopad na každodenní činnosti a funkce. Retrospektivní období je 7 dní a odpovědi se zaznamenávají na 5bodové Likertově škále. Celkové skóre je součtem odpovědí na všech 13 položek a může se pohybovat od 0 do 52. Vyšší skóre znamená menší únavu.

Změna oproti výchozí hodnotě v dotazníku DePaul Post-Exertional Malaise Questionnaire (DPEMQ)

Tento nástroj byl vyvinut pro charakterizaci a vyhodnocení vyčerpání způsobeného fyzickou námahou, ať už jde o běžnou denní aktivitu nebo volnočasovou aktivitu. Jedná se o 10položkový dotazník, který hodnotí jak povahu post-exertionální malátnosti (PEM), tak trvání příznaků. V této studii je přítomnost nebo nepřítomnost PEM (na základě frekvence a závažnosti 5 položek PEM) určena pomocí dotazníku. Primárním cílem studie je podíl účastníků s PEM na začátku a v 12. týdnu, porovnávaný mezi léčebnými skupinami.

Změna od výchozí hodnoty v souhrnné fyzické složce (PCS) dotazníku Medical Outcomes Study Short-Form-36 (SF-36) ve 4. a 8. týdnu

Dotazník SF-36 se skládá z 36 položek seskupených do osmi zdravotních oblastí: vitalita, fyzické fungování, tělesná bolest, vnímání celkového zdraví, fyzické role fungování, emocionální role fungování, sociální role fungování a duševní zdraví, které lze agregovat do dvou souhrnných škál: souhrn fyzické složky (PCS) a souhrn duševní složky (MCS). PCS shrnuje fyzický stav a představuje primární výstupní proměnnou. Skóre každé zdravotní oblasti se skládá z bodových součtů přiřazených otázek. Skóre jsou vážena a transformována do škály od 0 (největší možné zdravotní omezení, tj. těžké postižení) do 100 (žádná zdravotní omezení). Vyšší skóre znamená lepší fyzický stav. Výpočetní proces pro PCS byl dříve popsán Taftem a kol. 2001. Analýza se provádí společně s primárním výstupním měřítkem (týden 12). Pozitivní změna od výchozí hodnoty znamená zlepšení, záporná hodnota znamená zhoršení.

Změna od výchozí hodnoty v jiných aspektech (škály domén) než PCS dotazníku Medical Outcomes Study Short-Form-36 (SF-36)

Dotazník SF-36 se skládá z 36 položek seskupených do osmi zdravotních domén: vitalita, fyzické fungování, tělesná bolest, obecné vnímání zdraví, fyzické role fungování, emocionální role fungování, sociální role fungování a duševní zdraví, které lze agregovat do dvou souhrnných škál: souhrn fyzické složky (PCS) a souhrn duševní složky (MCS). Skóre jsou vážená a transformována do škály od 0 (největší možné zdravotní omezení, tj. těžké postižení) do 100 (žádná zdravotní omezení). Vyšší skóre znamená lepší výsledek. Koncový bod studie je změna od výchozí hodnoty ve skóre, pozitivní změna od výchozí hodnoty znamená zlepšení a záporná hodnota znamená zhoršení výsledku. Pro stručnost jsou uvedena pouze srovnání v týdnu 12.

Podíl subjektů, kteří posoudí, že znovu dosáhli své obvyklé denní úrovně aktivity z doby před původní infekcí.

Toto bude hodnoceno jedinou otázkou s odpovědí ano nebo ne: "Domníváte se, že jste dosáhli obvyklé denní úrovně aktivity, kterou jste měli před nákazou COVID-19 v měsíci xxxx? Obvyklou denní aktivitou myslíme práci, volnočasové aktivity, fyzické cvičení... atd."

Podíl subjektů dosahujících ≥25% (≥50% a ≥75% prezentovány samostatně) zlepšení v součtu individuální závažnosti základních příznaků dlouhého COVIDu podle standardní 4úrovňové Likertovy škály.

Mezi hlavní (nejčastější) příznaky dlouhého covidu patří: únava, problémy se spánkem, dušnost, celková bolest a nepohodlí, kognitivní problémy (nejčastěji známé jako mozková mlha nebo paměťová mlha) a příznaky duševního zdraví.

Každý příznak je hodnocen takto: 0=Žádný příznak, 1=Mírný příznak (nezasahuje do každodenních činností), 2=Středně těžký příznak (zasahuje a může omezovat každodenní činnosti) a 3=Těžký příznak (silné zasahování, které brání každodenním činnostem). Čím vyšší je hodnocení, tím horší je příznak.

0 a 1 jsou považovány za nezatěžující, 2 a 3 jsou zatěžující. Součet zatěžující kategorie se vypočítává pro každou návštěvu a je to ukazatel, který se hodnotí pro zlepšení, protože zatěžující příznaky jsou ty, které mají největší dopad na obvyklou úroveň každodenní činnosti.

Podíl subjektů dosahujících zlepšení >=50 % (>=25 % a >=75 % prezentováno samostatně) v součtu jednotlivých základních příznaků dlouhého COVIDu hodnoceného standardní 4úrovňovou Likertovou škálou.

Hlavní (nejčastější) příznaky dlouhého covidu jsou: únava, problémy se spánkem, dušnost, celková bolest a nepohodlí, kognitivní problémy (nejčastěji známé jako mozková mlha nebo paměťová mlha) a příznaky duševního zdraví.

Každý příznak je hodnocen jako: 0=Bez příznaku, 1=Mírný příznak (neovlivňuje každodenní činnosti), 2=Středně těžký příznak (ovlivňuje a může omezovat každodenní činnosti), 3=Těžký příznak (silné ovlivnění bránící každodenním činnostem). Čím vyšší hodnocení, tím horší je příznak.

0 a 1 jsou považovány za nezatěžující, 2 a 3 jsou zatěžující. Součet zatěžující kategorie se vypočítá pro každou návštěvu a je to ukazatel, který se hodnotí pro zlepšení, protože zatěžující příznaky jsou ty, které mají největší dopad na obvyklou úroveň každodenní činnosti.

Podíl subjektů dosahujících ≥75% (≥25 % a ≥50 % prezentováno samostatně) zlepšení v součtu jednotlivých základních příznaků dlouhého covidu, jak je hodnoceno standardní 4úrovňovou Likertovou škálou.

Hlavní (nejčastější) příznaky dlouhého covidu jsou: únava, potíže se spánkem, dušnost, celková bolest a nepohodlí, kognitivní problémy (nejčastěji známé jako mozková mlha nebo paměťová mlha) a příznaky duševního zdraví.

Každý příznak je hodnocen jako: 0=Žádný příznak, 1=Mírný příznak (nezasahuje do denních aktivit), 2=Středně závažný příznak (zasahuje a může omezovat denní aktivity) a 3=Závažný příznak (silné zasahování bránící denním aktivitám). Čím vyšší je hodnocení, tím horší je příznak.

0 a 1 jsou považovány za nezatěžující, 2 a 3 jsou zatěžující. Součet zatěžující kategorie je vypočítán pro každou návštěvu a je to koncový bod, který je hodnocen pro zlepšení, protože zatěžující příznaky jsou ty s největším dopadem na obvyklou úroveň denních aktivit.

Změna od výchozí hodnoty ve skóre EuroQol-5 Dimensions -5 Levels (EQ-5D-5L)

EQ-5D-5L je dotazník, který vyplňuje pacient sám a měří kvalitu života v 5 oblastech: pohyblivost, péče o sebe, obvyklé činnosti, bolest/nepohodlí a úzkost/deprese. Každá dimenze je hodnocena na 5úrovňové stupnici závažnosti, která se pohybuje od žádných problémů (úroveň 1); mírné; střední; závažné; a extrémní problémy (úroveň 5). Vyšší hodnoty indikují horší výsledky, zatímco nižší indikují lepší výsledky. Podškály jsou kombinovány pro výpočet celkového skóre indexu, upraveného na standardní hodnotu obecné populace v zemi/regionu a zprůměrovaného pro získání průměru a SD. Rozsah hodnot souhrnného indexu je od 0 do 1, kde 1 je považováno za nejlepší možný zdravotní stav a 0 za nejhorší možný zdravotní stav. Pro změnu skóre kladné číslo indikuje, že se skóre zlepšilo oproti výchozí hodnotě.

Podíl subjektů s úlevou od alespoň jednoho z hlavních obtěžujících příznaků dlouhého covidu po dobu minimálně 2 týdnů.

Hlavní příznaky dlouhého covidu jsou: únava, problémy se spánkem, dušnost, celková bolest a nepohodlí, kognitivní problémy (nejčastěji známé jako mozková mlha nebo paměťová mlha) a příznaky duševního zdraví.

Každý příznak je hodnocen jako: 0=Žádný příznak, 1=Mírný příznak (neovlivňuje denní aktivity), 2=Středně závažný příznak (ovlivňuje a může omezovat denní aktivity) a 3=Těžký příznak (silné ovlivnění bránící denním aktivitám). Čím vyšší je hodnocení, tím horší je příznak.

0 a 1 jsou považovány za nezatěžující, 2 a 3 jsou zatěžující.

Úleva znamená snížení závažnosti ze středně závažného na žádný, nebo z těžkého na mírný/žádný (změna skóre Likertovy škály ≥2 body).

Čas do úlevy od prvního klíčového obtěžujícího příznaku dlouhého covidu po dobu alespoň 2 týdnů u těch příznaků, které byly přítomny na začátku.

Hlavní příznaky dlouhého COVIDu jsou: únava, problémy se spánkem, dušnost, celková bolest a nepohodlí, kognitivní problémy (mozková mlha nebo zamlžení paměti) a příznaky duševního zdraví. Každý příznak je hodnocen jako: 0=Žádný příznak, 1=Mírný příznak (neovlivňuje denní aktivity), 2=Středně závažný příznak (ovlivňuje a může omezovat denní aktivity) a 3=Závažný příznak (silné ovlivnění znemožňující denní aktivity). Čím vyšší je hodnocení, tím horší je příznak. 0 a 1 jsou považovány za nezatěžující, 2 a 3 jsou zatěžující. To bude hodnoceno prostřednictvím periodického inventáře hlavních příznaků dlouhého COVIDu, provedeného při každé návštěvě. Úleva znamená snížení závažnosti ze střední na žádnou, nebo ze závažné na mírnou/žádnou (změna skóre Likertovy škály ≥2 body). Delší doba je horší než krátká doba do vyřešení.

Podíl subjektů s trvalým klinickým uzdravením, což znamená úlevu od všech základních příznaků dlouhého covidu.

Hlavní příznaky dlouhého covidu jsou: únava, problémy se spánkem, dušnost, celková bolest a nepohodlí, kognitivní problémy (nejčastěji známé jako mozková mlha nebo paměťová mlha) a příznaky duševního zdraví.

Každý příznak je hodnocen jako: 0=Žádný příznak, 1=Mírný příznak (neovlivňuje denní aktivity), 2=Středně těžký příznak (ovlivňuje a může omezit denní aktivity), 3=Těžký příznak (silné ovlivnění znemožňující denní aktivity). Čím vyšší hodnocení, tím horší je příznak.

0 a 1 jsou považovány za nezatěžující, 2 a 3 jsou zatěžující.

Toto bude hodnoceno prostřednictvím periodického inventáře hlavních příznaků dlouhého covidu, prováděného při každé návštěvě. Úleva znamená snížení závažnosti ze středně těžké na žádnou, nebo z těžké na mírnou/žádnou (změna skóre Likertovy škály ≥2). Vyšší podíl je lepší než nižší podíl.

Změna od výchozího stavu v celkovém počtu symptomů dlouhého covidu (základní a nezákladní).

Toto bude hodnoceno prostřednictvím periodického inventáře všech příznaků dlouhého covidu, provedeného při každé návštěvě, v porovnání se základním inventářem. Nižší celkový počet je lepší než vyšší celkový počet.

Podíl subjektů s neplánovanými lékařskými návštěvami souvisejícími s dlouhým COVIDem

Toto bude hodnoceno dotazováním subjektů při každé návštěvě. Neplánované lékařské návštěvy spojené s dlouhým COVIDem zahrnují návštěvy ordinace lékaře, návštěvy pohotovostní péče, návštěvy pohotovosti <24h nebo hospitalizaci >24 hodin.

Vyšší podíl je horší než nižší podíl

Podíl subjektů, které zemřely z jakékoli příčiny do 12. týdne.

Toto bude hodnoceno dotazováním subjektů při každé návštěvě, včetně pečovatelů nebo příbuzných, pokud subjekty nelze při dané návštěvě kontaktovat.

Vyšší podíl je horší než nižší podíl.

Podíl subjektů s významnými kardiovaskulárními příhodami

Významná kardiovaskulární příhoda je taková, která vyústí alespoň v návštěvu akutní péče, hospitalizaci nebo úmrtí související s příhodou.

Vyšší podíl je horší než nižší podíl.

Sledování zdravotního stavu a přežití (24. týden), Počet příznaků dlouhého covidu

Toto je nyní prezentováno jako součást výsledku č. 17. Původně plánováno odděleně od vykazování a analýzy výsledků 12. týdne, byl v 24. týdnu proveden dlouhodobější kontakt k posouzení následujícího: Přítomnost nebo nepřítomnost příznaků dlouhého COVIDu (celkový počet příznaků dlouhého COVIDu).

Zdravotní a přežití – následné sledování (24. týden), významné kardiovaskulární příhody

Obecná zdravotní prohlídka: Vyhodnotit významné kardiovaskulární příhody (takové, které vedou alespoň k návštěvě akutní péče, hospitalizaci nebo úmrtí souvisejícímu s příhodou) a přežití.

Výchozí hodnoty systémových biomarkerů hematologické funkce (kromě hemoglobinu a hematokritu)

Tyto budou hodnoceny pomocí krevních vzorků odebraných při návštěvě randomizace u podskupiny účastníků, kteří souhlasili s poskytnutím vzorků.

Výchozí hodnoty systémových biomarkerů hematologické funkce (hemoglobin)

Tyto budou hodnoceny pomocí vzorků krve odebraných při randomizační návštěvě u podskupiny účastníků, kteří souhlasili s poskytnutím vzorků.

Výchozí hodnoty systémových biomarkerů hematologické funkce (hematokrit)

Tyto budou hodnoceny pomocí vzorků krve odebraných při randomizační návštěvě u podskupiny účastníků, kteří souhlasili s poskytnutím vzorků.

Změny oproti výchozí hodnotě (procentuální změna) systémových biomarkerů hematologické funkce

Tyto budou hodnoceny pomocí krevních vzorků odebraných při konkrétních návštěvách studie u podskupiny účastníků, kteří souhlasili s poskytnutím vzorků.

Výchozí hodnoty systémových biomarkerů zánětu a imunologické funkce (parametry v pg/mL)

Tyto budou hodnoceny pomocí vzorků krve odebraných při randomizačních návštěvách studie u podskupiny účastníků, kteří souhlasili s poskytnutím vzorků.

Výchozí hodnoty systémových biomarkerů zánětu a imunologické funkce (kalprotektin, C-reaktivní protein)

Tyto budou hodnoceny pomocí vzorků krve odebraných při randomizačních návštěvách studie u podskupiny účastníků, kteří souhlasili s poskytnutím vzorků.

Výchozí hodnoty systémových biomarkerů zánětu a imunologické funkce (serotonin, tryptofan a taurin)

Tyto budou hodnoceny pomocí krevních vzorků odebraných při randomizačních návštěvách studie u podskupiny účastníků, kteří souhlasili s poskytnutím vzorků.

Změny oproti výchozí hodnotě (procentuální změna) systémových biomarkerů zánětu a imunologické funkce

Tyto budou hodnoceny na základě vzorků krve odebraných při konkrétních návštěvách studie u podskupiny účastníků, kteří souhlasili s poskytnutím vzorků.

Biomarkery farmakodynamické aktivity – Retinol v plazmě

Tyto budou hodnoceny pomocí vzorků krve odebraných při konkrétních návštěvách studie u podskupiny účastníků, kteří souhlasili s poskytnutím vzorků.

Biomarkery farmakodynamické aktivity - Index systematického zánětu (SII)

Tyto budou hodnoceny pomocí vzorků krve odebraných při specifických návštěvách studie u podskupiny účastníků, kteří souhlasili s poskytnutím vzorků. SII = (N × P)/L, kde N, P a L (buňky*10^9/L) představují absolutní počty neutrofilů, počty trombocytů a počty lymfocytů. Protože SII je poměr koncentrací, je bezrozměrný.

Změny vzhledem k výchozí hodnotě (procentuální změna) biomarkéru farmakodynamické aktivity - Retinol

Tyto budou hodnoceny pomocí krevních vzorků odebraných během konkrétních návštěv studie u podskupiny účastníků, kteří souhlasili s poskytnutím vzorků.