Tremelimumab et Durvalumab néoadjuvants avec Gem/Cis dans le cholangiocarcinome intrahépatique (ESR-22-21719)

Critère d'intégration:

1. Patients âgés de 18 ans et plus au moment de l'entrée à l'étude, des deux sexes, de toutes ethnies.
2. Patients atteints d'un cholangiocarcinome intrahépatique prouvé histologiquement, non traité par thérapie systémique.
3. Patients présentant une absence de métastases extrahépatiques (en dehors de l'hypertrophie des ganglions lymphatiques périportaux) ou de carcinose péritonéale comme le démontre le scanner.
4. Patients ayant un indice de performance ECOG 0, 1.
5. Patients avec une espérance de vie estimée > 6 mois.
6. Patients atteints d'une maladie qui ne se prête pas facilement à une résection à visée curative, telle que validée par un comité multidisciplinaire avec au moins un chirurgien hépatobiliaire, défini comme une maladie de stade II et III, résécable chirurgicalement en cas de rétrécissement de la tumeur.
7. Patients présentant au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1. L'évaluation de la tumeur par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) doit être effectuée dans les 28 jours précédant le début de l'étude.
8. Patients avec plaquettes ≥ 75 000/mm3, neutrophiles polynucléaires ≥ 1 500/mm3, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
9. Patients avec une créatinine sérique < 1,5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN), une clairance de la créatinine mesurée > 40 ml/min ou une clairance de la créatinine calculée > 40 ml/min par la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par collecte d'urine sur 24 heures. pour la détermination de la clairance de la créatinine.
10. Patients ayant une bilirubine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) (après drainage biliaire si nécessaire).
11. Nombre absolu de neutrophiles (ANC ≥1,0 ​​× 109 /L)
12. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale, sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤5x LSN
13. Patients avec un scanner de référence dans les 30 jours précédant le 1er cycle de traitement.
14. Patients bénéficiant d’une couverture d’assurance maladie aux États-Unis.
15. Les patients sont capables de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (par exemple, Health Insurance Portability and Accountability Act aux États-Unis, directive de l'Union européenne [UE] sur la confidentialité des données dans l'UE) obtenues du patient/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris évaluations préalables.
16. Les patients sont disposés et capables de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et capables de se conformer au protocole pendant la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
17. Poids corporel ≥30 kg

Critère d'exclusion:

1. Patients atteints d'un cholangiocarcinome hilaire ou distal ou d'un hépatocholangiocarcinome.
2. Patients éligibles à une résection chirurgicale ou à une transplantation hépatique en fonction des caractéristiques de la tumeur.
3. Les patients qui ne seraient pas candidats à une intervention chirurgicale pour des raisons non liées à leur cholangiocarcinome, par ex. Cirrhose avec hypertension portale
4. Patients présentant des métastases extrahépatiques au-delà d'une hypertrophie des ganglions lymphatiques périportaux
5. Patients présentant une contre-indication ou une allergie de grade 3-4 au durvalumab, au tremelimumab, à la gemcitabine, au cisplatine ou à la capécitabine.
6. Toute toxicité non résolue de grade NCI CTCAE ≥ 2 résultant d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs biologiques définies dans les critères d'inclusion.
7. Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation du médecin de l'étude.
8. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne peut raisonnablement s'attendre à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ou tremelimumab ne peuvent être inclus qu'après consultation du médecin de l'étude.
9. Traitement de radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
10. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'enquêteur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : la chirurgie locale des lésions isolées à des fins palliatives est acceptable.

11. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou documentés antérieurement (y compris maladie inflammatoire de l'intestin [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions suivantes à ce critère sont les suivantes :

    • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
    • Patients souffrant d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
    • Toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique
    • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation du médecin de l'étude.
    • Patients atteints de la maladie cœliaque contrôlée uniquement par le régime alimentaire
12. Antécédents de carcinose leptoméningée
13. Intervalle QT moyen corrigé de la fréquence cardiaque selon la formule de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculé à partir de 3 ECG (dans les 15 minutes à 5 minutes d'intervalle)
14. Randomisation ou traitement préalable dans une étude clinique antérieure sur le durvalumab et/ou le tremelimumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement.
15. Patients atteints d'une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs. Les exceptions à ce critère incluent les stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou les injections locales de stéroïdes, les corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour ou la prednisone ou son équivalent, ou les stéroïdes en prémédication pour les réactions d'hypersensibilité.
16. Patients ayant des antécédents de transplantation d'organe allogénique.
17. Patients ayant des antécédents de pneumopathie non infectieuse nécessitant des stéroïdes ou ayant une pneumopathie actuelle.
18. Patients ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la dose de durvalumab.
19. Patients présentant une diarrhée mal contrôlée (grade ≥ 2).
20. Co-infection du VHB et du VHC déterminée par la charge virale. L'infection par le VHB n'est autorisée que si le patient suit un traitement contre le VHB conformément aux directives de l'établissement. L'infection par le VHC est autorisée.
21. Patients connus pour avoir été testés positifs au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2 positifs) ou à une infection tuberculeuse active (évaluation clinique pouvant inclure des antécédents cliniques, un examen physique et des résultats radiographiques, ou un test de dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale)
22. Patients atteints d'une maladie grave non stabilisée, d'une infection active non contrôlée ou d'autres troubles sous-jacents graves qui empêcheraient probablement le patient de recevoir un traitement.
23. Patientes enceintes, qui allaitent ou en âge de procréer avec un refus d'utiliser une contraception efficace.
24. Patients atteints d'un autre cancer, actif dans les 5 ans précédant ou au moment de l'inclusion dans cet essai. Remarque : Les patients atteints d'un cancer à un stade précoce qui ont été réséqués/ablés/irradiés, sans signe de récidive ou de progression de la maladie, dans les 2 ans peuvent être pris en considération.
25. Patients incapables juridiquement.
26. Patients privés de liberté civile.
27. Patients pour lesquels il est impossible de signer le document de consentement éclairé ou d'adhérer au suivi médical de l'essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques.
28. Patients ayant participé à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 4 dernières semaines.
29. Patients inscrits simultanément dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
30. Patients jugés par l'investigateur comme étant inaptes à participer à l'étude et il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.