Neoadjuvant Tremelimumab och Durvalumab med Gem/Cis vid intrahepatiskt kolangiokarcinom (ESR-22-21719)

Inklusionskriterier:

1. Patienter som är 18 år och äldre vid tidpunkten för studiestart, båda könen, alla etniciteter.
2. Patienter med histologiskt bevisat intrahepatiskt kolangiokarcinom, obehandlade med systemisk terapi.
3. Patienter med frånvaro av extrahepatisk metastasering (utanför periportal lymfkörtelförstoring) eller peritoneal karcinomatos, vilket påvisats med CT-skanning.
4. Patienter med prestationsstatus ECOG 0, 1.
5. Patienter med beräknad livslängd > 6 månader.
6. Patienter med sjukdom som inte är lätt lämpad för resektion med kurativ avsikt, enligt validering av en multidisciplinär kommitté med minst en hepatobiliär kirurg, definierad som stadium II och stadium III sjukdom, kirurgiskt resektabel om tumörkrympning förekommer.
7. Patienter med minst en mätbar lesion enligt RECIST 1.1-kriterier. Tumörbedömning med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) måste utföras inom 28 dagar före studiestart.
8. Patienter med blodplättar ≥ 75 000/mm3, polynukleära neutrofiler ≥ 1 500/mm3, hemoglobin ≥ 9 g/dL.
9. Patienter med serumkreatinin < 1,5 gånger institutionell övre normalgräns (ULN), uppmätt kreatininclearance > 40 ml/min eller beräknat kreatininclearance > 40 ml/min med Cockcroft-Gault formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24 timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance.
10. Patienter med serumbilirubin ≤ 1,5 gånger institutionell övre normalgräns (ULN) (efter galldränage vid behov).
11. Absolut antal neutrofiler (ANC ≥1,0 ​​× 109 /L)
12. ASAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser föreligger, i vilket fall den måste vara ≤5x ULN
13. Patienter med referens-CT-skanning inom 30 dagar före den första behandlingscykeln.
14. Patienter med amerikansk sjukförsäkring.
15. Patienter kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll. Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd (t.ex. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA, Europeiska unionens [EU] Datasekretessdirektiv i EU) erhållits från patienten/juridiska ombudet innan några protokollrelaterade procedurer utfördes, inklusive screeningutvärderingar.
16. Patienter är villiga och kapabla att följa protokollet under studiens varaktighet inklusive under behandling och kunna följa protokollet under hela studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.
17. Kroppsvikt ≥30 kg

Exklusions kriterier:

1. Patienter med hilar eller distalt kolangiokarcinom eller de med hepatocholangiokarcinom.
2. Patienter som är berättigade till kirurgisk resektion eller levertransplantation baserat på tumöregenskaper.
3. Patienter som inte skulle vara kirurgiska kandidater på grund av orsaker som inte är relaterade till deras kolangiokarcinom, t.ex. Cirros med portal hypertoni
4. Patienter med extrahepatiska metastaser bortom periportal lymfkörtelförstoring
5. Patienter med kontraindikation eller grad 3-4 allergi mot durvalumab, tremelimumab, gemcitabin, cisplatin eller capecitabin.
6. Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grad ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna
7. Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.
8. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab eller tremelimumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren.
9. Strålbehandling till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet
10. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel

11. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves' sjukdom, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc.]). Följande är undantag från detta kriterium:

    • Patienter med vitiligo eller alopeci
    • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
    • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
    • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
    • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
12. Historik av leptomeningeal karcinomatos
13. Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beräknat från 3 EKG (inom 15 minuter med 5 minuters mellanrum)
14. Tidigare randomisering eller behandling i en tidigare klinisk studie med durvalumab och/eller tremelimumab oavsett behandlingsarmsplacering.
15. Patienter med en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel. Undantag från detta kriterium inkluderar intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner, systemiska kortikosteroider vid fysiologiska doser som inte överstiger 10 mg/dag eller prednison eller motsvarande, eller steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner.
16. Patienter med anamnes på allogen organtransplantation.
17. Patienter med en historia av icke-infektiös pneumonit som krävde steroider eller har aktuell pneumonit.
18. Patienter som är mottagare av ett levande försvagat vaccin inom 30 dagar före dosen av durvalumab.
19. Patienter med dåligt kontrollerad diarré (grad ≥ 2).
20. Saminfektion av HBV och HCV bestämt av virusmängd. HBV-infektion är endast tillåten om patienten är på HBV-behandling enligt institutionens riktlinjer. HCV-infektion är tillåten.
21. Patienter som är kända för att ha testat positivt för humant immunbristvirus (HIV) (positiva HIV 1/2 antikroppar) eller aktiv tuberkulosinfektion (klinisk utvärdering som kan inkludera klinisk historia, fysisk undersökning och röntgenfynd, eller tuberkulostestning i linje med lokal praxis)
22. Patienter med en allvarlig, icke-stabiliserad sjukdom, aktiv okontrollerad infektion eller andra allvarliga underliggande störningar som sannolikt skulle hindra patienten från att få behandling.
23. Patienter som är gravida, ammar eller i fertil ålder som vägrar att använda effektivt preventivmedel.
24. Patienter med annan cancer, aktiv inom de 5 åren före eller vid tidpunkten för inkludering i denna studie. Obs: Patienter med cancer i tidigt stadium som har resekerats/ablerats/bestrålats, utan tecken på återfall eller progression av sjukdomen, inom 2 år kan övervägas.
25. Patienter med rättslig handikapp.
26. Patienter som är berövade medborgerlig frihet.
27. Patienter för vilka det av geografiska, sociala eller psykologiska skäl är omöjligt att underteckna dokumentet för informerat samtycke eller följa medicinsk uppföljning av prövningen.
28. Patienter som har deltagit i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 4 veckorna.
29. Patienter som samtidigt är inskrivna i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie.
30. Patienter som av utredaren bedöms att patienten är olämplig att delta i studien och det är osannolikt att patienten kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.