Neoadjuvantní tremelimumab a durvalumab s Gem/Cis u intrahepatálního cholangiokarcinomu (ESR-22-21719)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti ve věku 18 let a starší v době vstupu do studie, obě pohlaví, všechna etnika.
2. Pacienti s histologicky prokázaným intrahepatálním cholangiokarcinomem, neléčení systémovou terapií.
3. Pacienti s absencí extrahepatálních metastáz (mimo periportální zvětšení lymfatických uzlin) nebo peritoneální karcinomatózou, jak bylo prokázáno CT-skenováním.
4. Pacienti s výkonnostním stavem ECOG 0,1.
5. Pacienti s předpokládanou délkou života > 6 měsíců.
6. Pacienti s onemocněním, které není snadno vhodné pro resekci s kurativním záměrem, jak bylo potvrzeno multidisciplinární komisí s alespoň jedním hepatobiliárním chirurgem, definovanou jako onemocnění stadia II a stadia III, chirurgicky resekovatelné, pokud dojde ke zmenšení nádoru.
7. Pacienti s alespoň jednou měřitelnou lézí podle kritérií RECIST 1.1. Hodnocení nádoru pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) musí být provedeno do 28 dnů před začátkem studie.
8. Pacienti s krevními destičkami ≥ 75 000/mm3, polynukleárními neutrofily ≥ 1500/mm3, hemoglobinem ≥ 9 g/dl.
9. Pacienti se sérovým kreatininem < 1,5násobek ústavní horní hranice normálu (ULN), naměřenou clearance kreatininu > 40 ml/min nebo vypočtenou clearance kreatininu > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu.
10. Pacienti se sérovým bilirubinem ≤ 1,5násobkem ústavní horní hranice normálu (ULN) (po biliární drenáži v případě potřeby).
11. Absolutní počet neutrofilů (ANC ≥1,0 ​​× 109 /l)
12. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
13. Pacienti s referenčním CT skenem během 30 dnů před 1. cyklem léčby.
14. Pacienti se zdravotním pojištěním v USA.
15. Pacienti jsou schopni dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (např. zákon o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění v USA, směrnice Evropské unie [EU] o ochraně osobních údajů v EU) získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningová hodnocení.
16. Pacienti jsou ochotni a schopni dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a schopni dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně následného sledování.
17. Tělesná hmotnost ≥30 kg

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s hilárním nebo distálním cholangiokarcinomem nebo pacienti s hepatocholangiokarcinomem.
2. Pacienti, kteří jsou způsobilí k chirurgické resekci nebo transplantaci jater na základě charakteristik nádoru.
3. Pacienti, kteří by nebyli kandidáty chirurgického zákroku z důvodů nesouvisejících s jejich cholangiokarcinomem, např. Cirhóza s portální hypertenzí
4. Pacienti s extrahepatálními metastázami mimo periportální zvětšení lymfatických uzlin
5. Pacienti s kontraindikací nebo alergií stupně 3-4 na durvalumab, tremelimumab, gemcitabin, cisplatinu nebo kapecitabin.
6. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení
7. Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
8. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se mohla exacerbovat léčbou durvalumabem nebo tremelimumabem, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
9. Léčba radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo širokým polem záření do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
10. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná

11. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
    • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
    • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
    • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
    • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
12. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
13. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥470 ms vypočítaný ze 3 EKG (do 15 minut s odstupem 5 minut)
14. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii durvalumabu a/nebo tremelimumabu bez ohledu na zařazení do léčebné větve.
15. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv. Výjimky z tohoto kritéria zahrnují intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů, systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den nebo prednison nebo jeho ekvivalent, nebo steroidy jako premedikaci hypersenzitivních reakcí.
16. Pacienti s anamnézou alogenní transplantace orgánů.
17. Pacienti s anamnézou neinfekční pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo mají současnou pneumonitidu.
18. Pacienti, kteří jsou příjemci živé atenuované vakcíny během 30 dnů před dávkou durvalumabu.
19. Pacienti se špatně kontrolovaným průjmem (stupeň ≥ 2).
20. Koinfekce HBV a HCV podle virové zátěže. Infekce HBV je povolena pouze v případě, že pacient podstupuje léčbu HBV podle institucionální směrnice. Infekce HCV je povolena.
21. Pacienti, o kterých je známo, že byli pozitivně testováni na virus lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní protilátky HIV 1/2) nebo aktivní infekci tuberkulózy (klinické vyšetření, které může zahrnovat klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy nebo testování na tuberkulózu v souladu s místní praxí)
22. Pacienti se závažným, nestabilizovaným onemocněním, aktivní nekontrolovanou infekcí nebo jinými závažnými základními poruchami, které by pravděpodobně bránily pacientovi v léčbě.
23. Pacientky, které jsou těhotné, kojící nebo ve fertilním věku, které odmítají používat účinnou antikoncepci.
24. Pacienti s jinou rakovinou, aktivní během 5 let před nebo v době zařazení do této studie. Poznámka: Mohou být zváženi pacienti s časným stádiem rakoviny, která byla resekována/ablaována/ozařována, bez známek recidivy nebo progrese onemocnění do 2 let.
25. Pacienti s právní nezpůsobilostí.
26. Pacienti, kteří jsou zbaveni občanské svobody.
27. Pacienti, u kterých není možné podepsat dokument informovaného souhlasu nebo dodržet lékařské sledování studie z geografických, sociálních nebo psychologických důvodů.
28. Pacienti, kteří se během posledních 4 týdnů účastnili jiné klinické studie s hodnoceným přípravkem.
29. Pacienti, kteří jsou současně zařazeni do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.
30. Pacienti, kteří jsou zkoušejícím posouzeni, že pacient není vhodný k účasti ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.