Neoadiuwantowy tremelimumab i durwalumab z klejnotem/Cis w wewnątrzwątrobowym raku dróg żółciowych (ESR-22-21719)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci w wieku 18 lat i starsi w momencie włączenia do badania, obu płci i wszystkich grup etnicznych.
2. Pacjenci z histologicznie potwierdzonym rakiem dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych, nieleczeni terapią systemową.
3. Pacjenci bez przerzutów pozawątrobowych (poza powiększeniem okołowrotnych węzłów chłonnych) lub raka otrzewnej, co wykazano w tomografii komputerowej.
4. Pacjenci w stanie sprawności ECOG 0, 1.
5. Pacjenci, których szacowana długość życia wynosi > 6 miesięcy.
6. Pacjenci z chorobą, która nie nadaje się łatwo do resekcji z zamiarem wyleczenia, co zostało potwierdzone przez wielodyscyplinarną komisję z co najmniej jednym chirurgiem wątroby i dróg żółciowych, zdefiniowaną jako choroba w stadium II i III, nadająca się do resekcji chirurgicznej, jeśli guz się zmniejszy.
7. Pacjenci z co najmniej jedną mierzalną zmianą według kryteriów RECIST 1.1. Ocenę guza za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) należy przeprowadzić w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badania.
8. Pacjenci z liczbą płytek krwi ≥ 75 000/mm3, neutrofilami wielojądrzastymi ≥ 1500/mm3 i hemoglobiną ≥ 9 g/dl.
9. Pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy < 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN), zmierzonym klirensem kreatyniny > 40 ml/min lub obliczonym klirensem kreatyniny > 40 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu do oznaczania klirensu kreatyniny.
10. Pacjenci ze stężeniem bilirubiny w surowicy ≤ 1,5-krotności górnej granicy normy (GGN) w placówce (w razie potrzeby po drenażu żółci).
11. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC ≥1,0 ​​× 109 /l)
12. AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x górna granica normy mieszcząca się w placówce, chyba że występują przerzuty do wątroby – w takim przypadku musi wynosić ≤5 x GGN
13. Pacjenci z referencyjnym badaniem TK w ciągu 30 dni poprzedzających I cykl leczenia.
14. Pacjenci objęci amerykańskim ubezpieczeniem zdrowotnym.
15. Pacjenci są w stanie wyrazić podpisaną świadomą zgodę, która obejmuje przestrzeganie wymogów i ograniczeń wymienionych w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (np. ustawa o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych w USA, dyrektywa Unii Europejskiej [UE] o ochronie danych w UE) uzyskane od pacjenta/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym oceny przesiewowe.
16. Pacjenci chcą i są w stanie przestrzegać protokołu przez cały czas trwania badania, w tym w trakcie leczenia, oraz są w stanie przestrzegać protokołu przez cały czas trwania badania, w tym w trakcie leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań, w tym kontroli.
17. Masa ciała ≥30 kg

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z rakiem dróg żółciowych wnękowych lub dystalnych lub rakiem wątrobowo-cholangio.
2. Pacjenci kwalifikujący się do resekcji chirurgicznej lub przeszczepienia wątroby na podstawie charakterystyki nowotworu.
3. Pacjenci, którzy nie byliby kandydatami do zabiegu chirurgicznego z przyczyn niezwiązanych z rakiem dróg żółciowych, np.: Marskość wątroby z nadciśnieniem wrotnym
4. Pacjenci z przerzutami pozawątrobowymi przekraczającymi powiększenie okołowrotnych węzłów chłonnych
5. Pacjenci z przeciwwskazaniami lub alergią 3.–4. stopnia na durwalumab, tremelimumab, gemcytabinę, cisplatynę lub kapecytabinę.
6. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 według NCI CTCAE wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa nabytego i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia
7. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2. będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
8. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie przewiduje się zaostrzenia leczenia durwalumabem lub tremelimumabem, mogą zostać włączeni jedynie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
9. Radioterapia obejmująca ponad 30% szpiku kostnego lub szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego leku
10. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych

11. Aktywne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Poniżej znajdują się wyjątki od tego kryterium:

    • Pacjenci z bielactwem nabytym lub łysieniem
    • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto), których leczenie hormonalne jest stabilne
    • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
    • Do badania można włączyć pacjentów bez aktywnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat, ale wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
    • Pacjenci z celiakią kontrolowani wyłącznie dietą
12. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
13. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) ≥470 ms obliczony na podstawie 3 zapisów EKG (w ciągu 15 minut w odstępie 5 minut)
14. Wcześniejsza randomizacja lub leczenie w ramach poprzedniego badania klinicznego dotyczącego durwalumabu i (lub) tremelimumabu, niezależnie od przypisania ramienia terapeutycznego.
15. Pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną, która w ciągu ostatnich 2 lat wymagała leczenia ogólnoustrojowego z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych. Wyjątki od tego kryterium obejmują steroidy donosowe, wziewne, miejscowe lub miejscowe zastrzyki steroidowe, kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę lub prednizon lub jego odpowiednik, lub steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości.
16. Pacjenci po allogenicznym przeszczepieniu narządów.
17. Pacjenci z niezakaźnym zapaleniem płuc wymagającym stosowania steroidów lub z obecnym zapaleniem płuc.
18. Pacjenci, którzy w ciągu 30 dni przed podaniem dawki durwalumabu otrzymali żywą, atenuowaną szczepionkę.
19. Pacjenci ze słabo kontrolowaną biegunką (stopień ≥ 2).
20. Koinfekcja HBV i HCV określona na podstawie wiremii. Zakażenie HBV jest dozwolone tylko wtedy, gdy pacjent jest leczony przeciwko wirusowi HBV zgodnie z wytycznymi danej placówki. Zakażenie HCV jest dozwolone.
21. Pacjenci, u których stwierdzono pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (dodatni przeciwciała przeciwko HIV 1/2) lub aktywne zakażenie gruźlicą (ocena kliniczna, która może obejmować historię kliniczną, badanie fizykalne i wyniki badań radiologicznych lub badanie na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką)
22. Pacjenci z poważną, nieustabilizowaną chorobą, czynną, niekontrolowaną infekcją lub innymi poważnymi chorobami podstawowymi, które prawdopodobnie uniemożliwiają pacjentowi leczenie.
23. Pacjenci w ciąży, karmiący piersią lub w wieku rozrodczym, którzy odmawiają stosowania skutecznej antykoncepcji.
24. Pacjenci z innym nowotworem, aktywnym w ciągu 5 lat poprzedzających lub w momencie włączenia do tego badania. Uwaga: Można uwzględnić pacjentów z nowotworem we wczesnym stadium, który został usunięty/ablowany/napromieniowany, bez cech wznowy lub progresji choroby w ciągu 2 lat.
25. Pacjenci niezdolni do czynności prawnych.
26. Pacjenci pozbawieni wolności obywatelskiej.
27. Pacjenci, w przypadku których nie jest możliwe podpisanie dokumentu świadomej zgody lub poddanie się kontroli medycznej w trakcie badania ze względów geograficznych, społecznych lub psychologicznych.
28. Pacjenci, którzy brali udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 4 tygodni.
29. Pacjenci, którzy są jednocześnie włączeni do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.
30. Pacjenci, którzy według oceny badacza nie nadają się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur, ograniczeń i wymagań badania.