Неоадъювантный тремелимумаб и дурвалумаб с Gem/Cis при внутрипеченочной холангиокарциноме (ESR-22-21719)

Критерии включения:

1. Пациенты в возрасте 18 лет и старше на момент включения в исследование, обоих полов, всех национальностей.
2. Пациенты с гистологически подтвержденной внутрипеченочной холангиокарциномой, не получавшие системной терапии.
3. Пациенты с отсутствием внепеченочных метастазов (за исключением увеличения перипортальных лимфатических узлов) или карциноматоза брюшины, что было подтверждено КТ.
4. Пациенты с общим статусом ECOG 0, 1.
5. Пациенты с предполагаемой продолжительностью жизни > 6 месяцев.
6. Пациенты с заболеванием, которое не подходит для резекции с лечебной целью, что подтверждено междисциплинарным комитетом, включающим по крайней мере одного гепатобилиарного хирурга, определяемое как стадия II и III стадии заболевания, резектабельное хирургическим путем, если наблюдается уменьшение опухоли.
7. Пациенты с хотя бы одним измеримым поражением в соответствии с критериями RECIST 1.1. Оценка опухоли с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) должна быть проведена в течение 28 дней до начала исследования.
8. Пациенты с тромбоцитами ≥ 75 000/мм3, полинуклеарными нейтрофилами ≥ 1500/мм3, гемоглобином ≥ 9 г/дл.
9. Пациенты с сывороточным креатинином < 1,5 выше институциональной верхней границы нормы (ВГН), измеренным клиренсом креатинина > 40 мл/мин или расчетным клиренсом креатинина > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем 24-часового сбора мочи. для определения клиренса креатинина.
10. Пациенты с уровнем билирубина в сыворотке крови в 1,5 раза выше институциональной верхней границы нормы (ВГН) (при необходимости после дренирования желчи).
11. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК ≥1,0 ​​× 109/л)
12. АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 x институциональная верхняя граница нормы, если не присутствуют метастазы в печени; в этом случае он должен быть ≤5x ULN
13. Пациенты с эталонной КТ в течение 30 дней, предшествующих 1-му циклу лечения.
14. Пациенты с медицинской страховкой в ​​США.
15. Пациенты имеют возможность дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в настоящем протоколе. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (например, Закон о переносимости и подотчетности медицинского страхования в США, Директива Европейского союза [ЕС] о конфиденциальности данных в ЕС), полученные от пациента/законного представителя перед выполнением любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
16. Пациенты желают и могут соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, и способны соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановых посещений и обследований, включая последующее наблюдение.
17. Масса тела ≥30 кг

Критерий исключения:

1. Пациенты с внутригрудной или дистальной холангиокарциномой или с гепатохолангиокарциномой.
2. Пациенты, которым показана хирургическая резекция или трансплантация печени в зависимости от характеристик опухоли.
3. Пациенты, которые не могут быть кандидатами на хирургическое вмешательство по причинам, не связанным с их холангиокарциномой, например. Цирроз печени с портальной гипертензией
4. Пациенты с внепеченочными метастазами за пределами увеличения перипортальных лимфатических узлов.
5. Пациенты с противопоказаниями или аллергией 3-4 степени на дурвалумаб, тремелимумаб, гемцитабин, цисплатин или капецитабин.
6. Любая неразрешенная токсичность степени ≥2 по NCI CTCAE от предыдущей противораковой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.
7. Пациенты с нейропатией ≥2 степени будут оцениваться в индивидуальном порядке после консультации с врачом-исследователем.
8. Пациенты с необратимой токсичностью, ухудшения которой при лечении дурвалумабом или тремелимумабом нет разумных оснований, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
9. Лучевое лечение более 30% костного мозга или с широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата
10. Крупная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы IP. Примечание. Местное хирургическое вмешательство при изолированных поражениях в паллиативных целях допускается.

11. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

    • Пациенты с витилиго или алопецией
    • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные на заместительной гормональной терапии
    • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
    • Пациенты без активного заболевания в течение последних 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
    • Пациенты с целиакией, контролируемые только диетой
12. История лептоменингеального карциноматоза
13. Средний интервал QT, скорректированный с учетом частоты сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF) ≥470 мс, рассчитанный по 3 ЭКГ (в течение 15 минут с интервалом в 5 минут)
14. Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба и/или тремелимумаба независимо от группы лечения.
15. Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, потребовавшим системного лечения в течение последних 2 лет с использованием модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов. Исключения из этого критерия включают интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов, системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/день, или преднизолон или его эквивалент, или стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности.
16. Пациенты, перенесшие аллогенную трансплантацию органов.
17. Пациенты с неинфекционным пневмонитом в анамнезе, которым требовалось применение стероидов, или с текущим пневмонитом.
18. Пациенты, получившие живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до введения дозы дурвалумаба.
19. Пациенты с плохо контролируемой диареей (степень ≥ 2).
20. Коинфекция ВГВ и ВГС, определяемая вирусной нагрузкой. Заражение ВГВ допускается только в том случае, если пациент проходит лечение ВГВ в соответствии с институциональными рекомендациями. Заражение ВГС допускается.
21. Пациенты с положительным результатом теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительные антитела к ВИЧ 1/2) или активную туберкулезную инфекцию (клиническое обследование, которое может включать историю болезни, физическое обследование и рентгенологические данные или тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой)
22. Пациенты с серьезным, нестабилизированным заболеванием, активной неконтролируемой инфекцией или другими серьезными заболеваниями, которые, вероятно, помешают пациенту получать терапию.
23. Пациентки беременные, кормящие грудью или детородного возраста при отказе от использования эффективных средств контрацепции.
24. Пациенты с другим раком, активным в течение 5 лет, предшествующих или на момент включения в это исследование. Примечание. Могут рассматриваться пациенты с раком на ранней стадии, который был подвергнут резекции/аблации/лучевому лечению без признаков рецидива или прогрессирования заболевания в течение 2 лет.
25. Пациенты с недееспособностью.
26. Пациенты, лишенные гражданской свободы.
27. Пациенты, для которых невозможно подписать документ об информированном согласии или соблюдать медицинское наблюдение в ходе исследования по географическим, социальным или психологическим причинам.
28. Пациенты, принимавшие участие в другом клиническом исследовании исследуемого продукта в течение последних 4 недель.
29. Пациенты, которые одновременно участвуют в другом клиническом исследовании, за исключением случаев, когда это наблюдательное (неинтервенционное) клиническое исследование или период наблюдения после интервенционного исследования.
30. Пациенты, которые, по мнению исследователя, не подходят для участия в исследовании и маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.