Neoadjuvantes Tremelimumab und Durvalumab mit Gem/Cis bei intrahepatischem Cholangiokarzinom (ESR-22-21719)

Einschlusskriterien:

1. Patienten, die zum Zeitpunkt des Studieneintritts 18 Jahre und älter waren, beide Geschlechter, alle ethnischen Gruppen.
2. Patienten mit histologisch nachgewiesenem intrahepatischem Cholangiokarzinom, die nicht mit einer systemischen Therapie behandelt wurden.
3. Patienten ohne extrahepatische Metastasierung (außerhalb der periportalen Lymphknotenvergrößerung) oder ohne Peritonealkarzinose, wie durch CT-Scan nachgewiesen.
4. Patienten mit einem Leistungsstatus ECOG 0, 1.
5. Patienten mit einer geschätzten Lebenserwartung > 6 Monate.
6. Patienten mit einer Erkrankung, die nicht ohne weiteres für eine Resektion mit kurativer Absicht geeignet ist, wie von einem multidisziplinären Komitee mit mindestens einem hepatobiliären Chirurgen validiert, definiert als Erkrankung im Stadium II und III, chirurgisch resezierbar, wenn der Tumor schrumpft.
7. Patienten mit mindestens einer messbaren Läsion gemäß RECIST 1.1-Kriterien. Die Tumorbeurteilung mittels Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) muss innerhalb von 28 Tagen vor Studienbeginn durchgeführt werden.
8. Patienten mit Blutplättchen ≥ 75.000/mm3, polynukleären Neutrophilen ≥ 1500/mm3, Hämoglobin ≥ 9 g/dl.
9. Patienten mit Serumkreatinin < 1,5-facher institutioneller Obergrenze des Normalwerts (ULN), gemessener Kreatinin-Clearance > 40 ml/min oder berechneter Kreatinin-Clearance > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance.
10. Patienten mit Serumbilirubin ≤ dem 1,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN) (ggf. nach Gallendrainage).
11. Absolute Neutrophilenzahl (ANC ≥1,0 ​​× 109 /L)
12. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall muss es ≤5x ULN sein
13. Patienten mit einem Referenz-CT-Scan innerhalb von 30 Tagen vor dem 1. Behandlungszyklus.
14. Patienten mit US-Krankenversicherungsschutz.
15. Patienten sind in der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der in der Einverständniserklärung (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt. Schriftliche Einverständniserklärung und alle vor Ort erforderlichen Genehmigungen (z. B. Health Insurance Portability and Accountability Act in den USA, Datenschutzrichtlinie der Europäischen Union [EU] in der EU), die vom Patienten/gesetzlichen Vertreter eingeholt werden, bevor protokollbezogene Verfahren durchgeführt werden, einschließlich Screening-Bewertungen.
16. Die Patienten sind bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Durchführung einer Behandlung, und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Durchführung einer Behandlung sowie geplanter Besuche und Untersuchungen einschließlich Nachuntersuchungen.
17. Körpergewicht ≥30 kg

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit Hilus- oder distalem Cholangiokarzinom oder Patienten mit Hepatocholangiokarzinom.
2. Patienten, die aufgrund der Tumormerkmale für eine chirurgische Resektion oder Lebertransplantation in Frage kommen.
3. Patienten, die aus Gründen, die nichts mit ihrem Cholangiokarzinom zu tun haben, nicht für eine Operation in Frage kämen, z.B. Zirrhose mit portaler Hypertonie
4. Patienten mit extrahepatischen Metastasen über die periportale Lymphknotenvergrößerung hinaus
5. Patienten mit einer Kontraindikation oder einer Allergie vom Grad 3–4 gegen Durvalumab, Tremelimumab, Gemcitabin, Cisplatin oder Capecitabin.
6. Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten
7. Patienten mit Neuropathie Grad ≥2 werden von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem Studienarzt untersucht.
8. Patienten mit irreversibler Toxizität, von der nicht vernünftigerweise zu erwarten ist, dass sie sich durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab verschlimmert, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
9. Strahlentherapiebehandlung von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Strahlenfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
10. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen aus palliativen Gründen ist akzeptabel

11. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
    • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach dem Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
    • Jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf
    • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
    • Patienten mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden können
12. Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose
13. Mittleres QT-Intervall korrigiert um die Herzfrequenz unter Verwendung der Formel von Fridericia (QTcF) ≥470 ms, berechnet aus 3 EKGs (innerhalb von 15 Minuten im Abstand von 5 Minuten)
14. Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Studie zu Durvalumab und/oder Tremelimumab, unabhängig von der Zuweisung des Behandlungsarms.
15. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung mit krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva erforderte. Zu den Ausnahmen von diesem Kriterium gehören intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen, systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag nicht überschreiten dürfen, oder Prednison oder dessen Äquivalent oder Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen.
16. Patienten mit einer allogenen Organtransplantation in der Vorgeschichte.
17. Patienten mit einer Vorgeschichte einer nichtinfektiösen Pneumonitis, die Steroide benötigte oder an einer aktuellen Pneumonitis leidet.
18. Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der Durvalumab-Dosis einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten.
19. Patienten mit schlecht kontrolliertem Durchfall (Grad ≥ 2).
20. Koinfektion von HBV und HCV, bestimmt durch die Viruslast. Eine HBV-Infektion ist nur zulässig, wenn der Patient gemäß den institutionellen Richtlinien eine HBV-Behandlung erhält. Eine HCV-Infektion ist erlaubt.
21. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) (positive HIV-1/2-Antikörper) oder eine aktive Tuberkuloseinfektion getestet wurden (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde umfassen kann, oder Tuberkulosetests gemäß der örtlichen Praxis)
22. Patienten mit einer schweren, nicht stabilisierten Erkrankung, einer aktiven unkontrollierten Infektion oder anderen schwerwiegenden Grunderkrankungen, die den Patienten wahrscheinlich von einer Therapie abhalten würden.
23. Patienten, die schwanger sind, stillen oder sich im gebärfähigen Alter befinden und eine wirksame Empfängnisverhütung verweigern.
24. Patienten mit einer anderen Krebserkrankung, die in den letzten 5 Jahren vor oder zum Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie aktiv war. Hinweis: Patienten mit Krebs im Frühstadium, der innerhalb von 2 Jahren reseziert/ablatiert/bestrahlt wurde, ohne Anzeichen eines Wiederauftretens oder Fortschreitens der Krankheit, können in Betracht gezogen werden.
25. Patienten mit Geschäftsunfähigkeit.
26. Patienten, denen die bürgerliche Freiheit entzogen ist.
27. Patienten, bei denen es aus geografischen, sozialen oder psychologischen Gründen nicht möglich ist, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen oder sich an die medizinische Nachbeobachtung der Studie zu halten.
28. Patienten, die in den letzten 4 Wochen an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen haben.
29. Patienten, die gleichzeitig an einer anderen klinischen Studie teilnehmen, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
30. Patienten, bei denen der Prüfer der Meinung ist, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.