Tremelimumab y Durvalumab neoadyuvantes con Gem/Cis en el colangiocarcinoma intrahepático (ESR-22-21719)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes de 18 años o más al momento del ingreso al estudio, ambos sexos, todas las etnias.
2. Pacientes con colangiocarcinoma intrahepático histológicamente probado, no tratados con terapia sistémica.
3. Pacientes con ausencia de metástasis extrahepáticas (fuera del agrandamiento de los ganglios linfáticos periportales) o carcinomatosis peritoneal como lo demuestra la tomografía computarizada.
4. Pacientes con un estado funcional ECOG 0, 1.
5. Pacientes con esperanza de vida estimada > 6 meses.
6. Pacientes con enfermedad que no es fácilmente adecuada para resección con intención curativa, según lo validado por un comité multidisciplinario con al menos un cirujano hepatobiliar, definida como enfermedad en estadio II y estadio III, resecable quirúrgicamente si hay reducción del tumor.
7. Pacientes con al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1. La evaluación del tumor mediante tomografía computarizada (CT) o resonancia magnética (MRI) debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al inicio del estudio.
8. Pacientes con plaquetas ≥ 75.000/mm3, neutrófilos polinucleares ≥ 1500/mm3, hemoglobina ≥ 9g/dL.
9. Pacientes con creatinina sérica < 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSN), aclaramiento de creatinina medido > 40 ml/min o aclaramiento de creatinina calculado > 40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante recolección de orina de 24 horas para la determinación del aclaramiento de creatinina.
10. Pacientes con bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSN) (después del drenaje biliar si es necesario).
11. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN ≥1,0 ​​× 109 /L)
12. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x el límite superior normal institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤5x LSN
13. Pacientes con una tomografía computarizada de referencia dentro de los 30 días anteriores al 1er ciclo de tratamiento.
14. Pacientes con cobertura de seguro médico en EE. UU.
15. Los pacientes son capaces de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (por ejemplo, Ley de Responsabilidad y Portabilidad de Seguros Médicos en los EE. UU., Directiva de Privacidad de Datos de la Unión Europea [UE] en la UE) obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluido evaluaciones de detección.
16. Los pacientes están dispuestos y son capaces de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento, y pueden cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento, y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
17. Peso corporal ≥30 kg

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con colangiocarcinoma hiliar o distal o aquellos con hepatocolangiocarcinoma.
2. Pacientes que son elegibles para resección quirúrgica o trasplante de hígado según las características del tumor.
3. Pacientes que no serían candidatos a cirugía por motivos no relacionados con su colangiocarcinoma, p. Cirrosis con hipertensión portal.
4. Pacientes con metástasis extrahepáticas más allá del agrandamiento de los ganglios linfáticos periportales
5. Pacientes con contraindicación o alergia de grado 3-4 a durvalumab, tremelimumab, gemcitabina, cisplatino o capecitabina.
6. Cualquier toxicidad no resuelta de grado ≥2 del NCI CTCAE procedente de tratamientos anticancerígenos previos, con excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.
7. Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
8. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se agrave con el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
9. Tratamiento de radioterapia en más del 30% de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con fines paliativos es aceptable.

11. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con excepción de diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Pacientes con vitiligo o alopecia
    • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
    • Cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica.
    • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
    • Pacientes con enfermedad celíaca controlados sólo con dieta
12. Historia de carcinomatosis leptomeníngea
13. Intervalo QT medio corregido según la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECG (en 15 minutos con 5 minutos de diferencia)
14. Aleatorización o tratamiento previo en un estudio clínico previo de durvalumab y/o tremelimumab, independientemente de la asignación al grupo de tratamiento.
15. Pacientes con una enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores. Las excepciones a este criterio incluyen esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides, corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día o prednisona o su equivalente, o esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad.
16. Pacientes con antecedentes de trasplante de órganos alogénicos.
17. Pacientes con antecedentes de neumonitis no infecciosa que requirieron esteroides o tienen neumonitis actual.
18. Pacientes que hayan recibido una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la dosis de durvalumab.
19. Pacientes con diarrea mal controlada (grado ≥ 2).
20. Coinfección de VHB y VHC según lo determinado por la carga viral. La infección por VHB solo se permite si el paciente está en tratamiento contra el VHB según las pautas institucionales. Se permite la infección por VHC.
21. Pacientes con resultados positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2 positivos) o infección tuberculosa activa (evaluación clínica que puede incluir historia clínica, examen físico y hallazgos radiológicos, o pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local)
22. Pacientes con una enfermedad grave no estabilizada, infección activa no controlada u otros trastornos subyacentes graves que probablemente impedirían que el paciente reciba terapia.
23. Pacientes que estén embarazadas, en período de lactancia o en edad fértil con negativa a utilizar métodos anticonceptivos eficaces.
24. Pacientes con otro cáncer, activo dentro de los 5 años anteriores o en el momento de la inclusión en este ensayo. Nota: Se puede considerar a los pacientes con cáncer en etapa temprana que hayan sido resecados/ablacionados/radiados, sin evidencia de recurrencia o progresión de la enfermedad, dentro de los 2 años.
25. Pacientes con incapacidad legal.
26. Pacientes que se encuentran privados de la libertad civil.
27. Pacientes a los que les resulte imposible firmar el documento de consentimiento informado o cumplir con el seguimiento médico del ensayo por motivos geográficos, sociales o psicológicos.
28. Pacientes que tengan participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas.
29. Pacientes que estén inscritos simultáneamente en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
30. Pacientes que el investigador considere que no son aptos para participar en el estudio y que es poco probable que cumplan con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.