Neoadjuverende Tremelimumab og Durvalumab med Gem/Cis ved intrahepatisk cholangiocarcinom (ESR-22-21719)

Inklusionskriterier:

1. Patienter på 18 år og ældre på tidspunktet for studiestart, begge køn, alle etniciteter.
2. Patienter med histologisk dokumenteret intrahepatisk kolangiocarcinom, ubehandlet med systemisk terapi.
3. Patienter med fravær af ekstrahepatisk metastase (uden for periportal lymfeknudeforstørrelse) eller peritoneal carcinomatose som påvist ved CT-scanning.
4. Patienter med en præstationsstatus ECOG 0, 1.
5. Patienter med en forventet levealder > 6 måneder.
6. Patienter med sygdom, der ikke er let egnet til resektion med kurativ hensigt, som valideret af et tværfagligt udvalg med mindst én hepatobiliær kirurg, defineret som stadium II og stadium III sygdom, kirurgisk resektabel, hvis der er tumorsvind.
7. Patienter med mindst én målbar læsion i henhold til RECIST 1.1-kriterier. Tumorvurdering ved computertomografi (CT)-scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) skal udføres inden for 28 dage før studiestart.
8. Patienter med blodplader ≥ 75.000/mm3, polynukleære neutrofiler ≥ 1500/mm3, hæmoglobin ≥ 9g/dL.
9. Patienter med serumkreatinin < 1,5 gange institutionel øvre normalgrænse (ULN), målt kreatininclearance > 40 ml/min eller beregnet kreatininclearance > 40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24 timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance.
10. Patienter med serumbilirubin ≤ 1,5 gange institutionel øvre normalgrænse (ULN) (efter galdedrænage om nødvendigt).
11. Absolut neutrofiltal (ANC ≥1,0 ​​× 109 /L)
12. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤5x ULN
13. Patienter med en reference CT-scanning inden for 30 dage forud for 1. behandlingscyklus.
14. Patienter med amerikansk sygeforsikringsdækning.
15. Patienter er i stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i den informerede samtykkeformular (ICF) og i denne protokol. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA, EU [EU] databeskyttelsesdirektiv i EU) indhentet fra patienten/juridisk repræsentant før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
16. Patienter er villige og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling, og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
17. Kropsvægt ≥30 kg

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med hilar eller distalt cholangiocarcinom eller dem med hepatocholangiocarcinom.
2. Patienter, der er berettiget til kirurgisk resektion eller levertransplantation baseret på tumorkarakteristika.
3. Patienter, som ikke ville være kirurgiske kandidater på grund af årsager, der ikke er relateret til deres kolangiocarcinom, f.eks. Cirrhose med portal hypertension
4. Patienter med ekstrahepatiske metastaser ud over periportal lymfeknudeforstørrelse
5. Patienter med kontraindikation eller grad 3-4 allergi over for durvalumab, tremelimumab, gemcitabin, cisplatin eller capecitabin.
6. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne
7. Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
8. Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller tremelimumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
9. Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet
10. Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel

11. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Patienter med vitiligo eller alopeci
    • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
    • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
    • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
    • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
12. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
13. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet ud fra 3 EKG'er (inden for 15 minutter med 5 minutters mellemrum)
14. Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller tremelimumab uanset behandlingsarmens tildeling.
15. Patienter med en aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler. Undtagelser fra dette kriterium omfatter intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner, systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag eller prednison eller tilsvarende, eller steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner.
16. Patienter med en historie med allogen organtransplantation.
17. Patienter med en anamnese med ikke-infektiøs pneumonitis, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis.
18. Patienter, der er modtagere af en levende svækket vaccine inden for 30 dage før dosis af durvalumab.
19. Patienter med dårligt kontrolleret diarré (grad ≥ 2).
20. Samtidig infektion af HBV og HCV som bestemt af viral load. HBV-infektion er kun tilladt, hvis patienten er i HBV-behandling i henhold til institutionens retningslinjer. HCV-infektion er tilladt.
21. Patienter, der vides at være testet positive for humant immundefektvirus (HIV) (positive HIV 1/2 antistoffer) eller aktiv tuberkuloseinfektion (klinisk evaluering, der kan omfatte klinisk anamnese, fysisk undersøgelse og radiografiske fund eller tuberkulosetest i overensstemmelse med lokal praksis)
22. Patienter med en alvorlig, ikke-stabiliseret sygdom, aktiv ukontrolleret infektion eller andre alvorlige underliggende lidelser, som sandsynligvis ville forhindre patienten i at modtage behandling.
23. Patienter, der er gravide, ammende eller i den fødedygtige alder, og som nægter at bruge effektiv prævention.
24. Patienter med en anden cancer, aktive inden for de 5 år forud for eller på tidspunktet for optagelse i dette forsøg. Bemærk: Patienter med kræft i tidligt stadie, der er blevet resekeret/ableret/bestrålet, uden tegn på sygdomsgentagelse eller progression, inden for 2 år kan overvejes.
25. Patienter med juridisk inhabilitet.
26. Patienter, der er frataget borgerlig frihed.
27. Patienter, for hvem det af geografiske, sociale eller psykologiske årsager er umuligt at underskrive det informerede samtykke eller at overholde lægelig opfølgning af forsøget.
28. Patienter, der har deltaget i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 4 uger.
29. Patienter, der samtidig er optaget i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
30. Patienter, som af investigator vurderes, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsens procedurer, begrænsninger og krav.