Tremelimumab neoadiuvante e Durvalumab con Gem/Cis nel colangiocarcinoma intraepatico (ESR-22-21719)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di età pari o superiore a 18 anni al momento dell'ingresso nello studio, di entrambi i sessi, di tutte le etnie.
2. Pazienti con colangiocarcinoma intraepatico istologicamente accertato, non trattati con terapia sistemica.
3. Pazienti con assenza di metastasi extraepatiche (al di fuori dell'ingrossamento dei linfonodi periportali) o carcinomatosi peritoneale come dimostrato dalla TC.
4. Pazienti con performance status ECOG 0, 1.
5. Pazienti con un'aspettativa di vita stimata > 6 mesi.
6. Pazienti con malattia che non è prontamente idonea alla resezione con intento curativo, come convalidato da un comitato multidisciplinare con almeno un chirurgo epatobiliare, definita come malattia di stadio II e stadio III, resecabile chirurgicamente in caso di riduzione del tumore.
7. Pazienti con almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1. La valutazione del tumore mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) deve essere eseguita entro 28 giorni prima dell'inizio dello studio.
8. Pazienti con piastrine ≥ 75.000/mm3, neutrofili polinucleari ≥ 1500/mm3, emoglobina ≥ 9 g/dl.
9. Pazienti con creatinina sierica < 1,5 volte il limite superiore normale istituzionale (ULN), clearance della creatinina misurata > 40 ml/min o clearance della creatinina calcolata > 40 ml/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina.
10. Pazienti con bilirubina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore normale istituzionale (ULN) (dopo drenaggio biliare, se necessario).
11. Conta assoluta dei neutrofili (ANC ≥1,0 ​​× 109 /L)
12. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superiore normale istituzionale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤5x ULN
13. Pazienti con una TAC di riferimento nei 30 giorni precedenti il ​​1° ciclo di trattamento.
14. Pazienti con copertura assicurativa sanitaria statunitense.
15. I pazienti sono in grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad esempio, Health Insurance Portability and Accountability Act negli Stati Uniti, Direttiva sulla privacy dei dati dell'Unione Europea [UE] nell'UE) ottenuti dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, incluso valutazioni di screening.
16. I pazienti sono disposti e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento, e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up.
17. Peso corporeo ≥30 kg

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con colangiocarcinoma ilare o distale o con epatocolangiocarcinoma.
2. Pazienti idonei alla resezione chirurgica o al trapianto di fegato in base alle caratteristiche del tumore.
3. I pazienti che non sarebbero candidati all'intervento chirurgico per ragioni non correlate al loro colangiocarcinoma, ad es. Cirrosi con ipertensione portale
4. Pazienti con metastasi extraepatiche oltre l'ingrossamento dei linfonodi periportali
5. Pazienti con controindicazione o allergia di grado 3-4 a durvalumab, tremelimumab, gemcitabina, cisplatino o capecitabina.
6. Qualsiasi tossicità irrisolta NCI CTCAE Grado ≥2 derivante da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione
7. I pazienti con neuropatia di grado ≥ 2 saranno valutati caso per caso previa consultazione con il medico dello studio.
8. I pazienti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente possa essere esacerbata dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
9. Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio
10. Intervento chirurgico maggiore (come definito dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile

11. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (inclusa malattia infiammatoria intestinale [ad es. colite o morbo di Crohn], diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], lupus eritematoso sistemico, sindrome sarcoidotica o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio:

    • Pazienti con vitiligine o alopecia
    • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con la terapia ormonale sostitutiva
    • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richiede terapia sistemica
    • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni potranno essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
    • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
12. Storia di carcinomatosi leptomeningea
13. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥470 ms calcolato da 3 ECG (entro 15 minuti a 5 minuti di distanza)
14. Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico su durvalumab e/o tremelimumab, indipendentemente dall’assegnazione del braccio di trattamento.
15. Pazienti con una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori. Eccezioni a questo criterio includono steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi, corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die o prednisone o suo equivalente, o steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità.
16. Pazienti con una storia di trapianto di organi allogenici.
17. Pazienti con una storia di polmonite non infettiva che ha richiesto steroidi o che ha una polmonite in atto.
18. Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo attenuato nei 30 giorni precedenti la dose di durvalumab.
19. Pazienti con diarrea scarsamente controllata (grado ≥ 2).
20. Coinfezione di HBV e HCV determinata dalla carica virale. L'infezione da HBV è consentita solo se il paziente è in trattamento per l'HBV secondo le linee guida istituzionali. L'infezione da HCV è consentita.
21. Pazienti noti per essere risultati positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2 positivi) o infezione tubercolare attiva (valutazione clinica che può includere storia clinica, esame fisico e risultati radiografici o test tubercolare in linea con la pratica locale)
22. Pazienti con una malattia grave, non stabilizzata, un'infezione attiva non controllata o altri gravi disturbi di base che probabilmente impedirebbero al paziente di ricevere la terapia.
23. Pazienti in gravidanza, in allattamento o in età fertile con rifiuto di utilizzare un metodo contraccettivo efficace.
24. Pazienti con un altro tumore, attivo nei 5 anni precedenti o al momento dell'inclusione in questo studio. Nota: possono essere presi in considerazione i pazienti con cancro in stadio iniziale che è stato resecato/ablato/radiato, senza evidenza di recidiva o progressione della malattia, entro 2 anni.
25. Pazienti con incapacità giuridica.
26. Pazienti privati ​​delle libertà civili.
27. Pazienti per i quali è impossibile firmare il documento di consenso informato o aderire al follow-up medico della sperimentazione per ragioni geografiche, sociali o psicologiche.
28. Pazienti che hanno partecipato a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane.
29. Pazienti arruolati contemporaneamente in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
30. Pazienti che secondo lo sperimentatore non sono idonei a partecipare allo studio e che è improbabile che rispettino le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.