Neoadjuvante tremelimumab en durvalumab met Gem/Cis bij intrahepatisch cholangiocarcinoom (ESR-22-21719)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten die op het moment van deelname aan het onderzoek 18 jaar of ouder zijn, beide geslachten, alle etniciteiten.
2. Patiënten met histologisch bewezen intrahepatisch cholangiocarcinoom, onbehandeld met systemische therapie.
3. Patiënten met afwezigheid van extrahepatische metastase (buiten de periportale lymfekliervergroting) of peritoneale carcinomatose zoals aangetoond door CT-scan.
4. Patiënten met een prestatiestatus ECOG 0, 1.
5. Patiënten met een geschatte levensverwachting > 6 maanden.
6. Patiënten met een ziekte die niet direct geschikt is voor resectie met curatieve intentie, zoals gevalideerd door een multidisciplinaire commissie met ten minste één hepatobiliair chirurg, gedefinieerd als stadium II- en stadium III-ziekte, die chirurgisch reseceerbaar is als er sprake is van tumorkrimp.
7. Patiënten met ten minste één meetbare laesie volgens de RECIST 1.1-criteria. Tumorbeoordeling door middel van computertomografie (CT)-scan of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) moet binnen 28 dagen vóór aanvang van het onderzoek worden uitgevoerd.
8. Patiënten met bloedplaatjes ≥ 75.000/mm3, polynucleaire neutrofielen ≥ 1500/mm3, hemoglobine ≥ 9 g/dl.
9. Patiënten met serumcreatinine < 1,5 keer de institutionele bovengrens van normaal (ULN), gemeten creatinineklaring > 40 ml/min of berekende creatinineklaring > 40 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft en Gault 1976) of via 24-uurs urineverzameling voor het bepalen van de creatinineklaring.
10. Patiënten met serumbilirubine ≤ 1,5 keer de institutionele bovengrens van normaal (ULN) (na galwegdrainage indien nodig).
11. Absoluut aantal neutrofielen (ANC ≥1,0 ​​× 109 /l)
12. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij er levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤5x ULN moet zijn
13. Patiënten met een referentie-CT-scan binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste behandelingscyclus.
14. Patiënten met een Amerikaanse ziektekostenverzekering.
15. Patiënten zijn in staat ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die zijn vermeld in het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle lokaal vereiste autorisatie (bijv. Health Insurance Portability and Accountability Act in de VS, Europese Unie [EU] Richtlijn gegevensbescherming in de EU) verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screening evaluaties.
16. Patiënten zijn bereid en in staat om zich aan het protocol te houden gedurende de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van de behandeling, en kunnen zich aan het protocol houden gedurende de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van de behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
17. Lichaamsgewicht ≥30 kg

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met hilar of distaal cholangiocarcinoom of patiënten met hepatocholangiocarcinoom.
2. Patiënten die op basis van tumorkenmerken in aanmerking komen voor chirurgische resectie of levertransplantatie.
3. Patiënten die geen chirurgische kandidaat zouden zijn vanwege redenen die geen verband houden met hun cholangiocarcinoom, b.v. Cirrose met portale hypertensie
4. Patiënten met extrahepatische metastasen die verder gaan dan de periportale lymfekliervergroting
5. Patiënten met een contra-indicatie of graad 3-4-allergie voor durvalumab, tremelimumab, gemcitabine, cisplatine of capecitabine.
6. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE graad ≥2 als gevolg van eerdere antikankertherapie, met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria
7. Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.
8. Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet verwacht mag worden dat deze verergert door behandeling met durvalumab of tremelimumab, mogen alleen worden geïncludeerd na overleg met de onderzoeksarts.
9. Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
10. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies voor palliatieve doeleinden is aanvaardbaar

11. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekten of ontstekingsziekten (waaronder inflammatoire darmziekten [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of Wegener-syndroom [granulomatose met polyangiitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Patiënten met vitiligo of alopecia
    • Patiënten met hypothyreoïdie (bijvoorbeeld na het Hashimoto-syndroom) die stabiel zijn na hormoonsubstitutie
    • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
    • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden geïncludeerd, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
    • Patiënten met coeliakie die alleen door een dieet onder controle worden gehouden
12. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
13. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de Fridericia-formule (QTcF) ≥470 ms berekend op basis van 3 ECG's (binnen 15 minuten met een tussenpoos van 5 minuten)
14. Voorafgaande randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab en/of tremelimumab, ongeacht de toewijzing van de behandelarm.
15. Patiënten met een actieve auto-immuunziekte die de afgelopen twee jaar een systemische behandeling nodig hebben gehad met het gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva. Uitzonderingen op dit criterium zijn onder meer intranasale, geïnhaleerde, plaatselijke steroïden of lokale steroïde-injecties, systemische corticosteroïden in fysiologische doses die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag of prednison of een equivalent daarvan, of steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties.
16. Patiënten met een voorgeschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
17. Patiënten met een voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn of die momenteel pneumonitis hebben.
18. Patiënten die binnen 30 dagen voorafgaand aan de dosis durvalumab een levend verzwakt vaccin ontvangen.
19. Patiënten met slecht gecontroleerde diarree (graad ≥ 2).
20. Co-infectie van HBV en HCV zoals bepaald door de virale belasting. HBV-infectie is alleen toegestaan ​​als de patiënt een HBV-behandeling krijgt volgens de institutionele richtlijn. HCV-infectie is toegestaan.
21. Patiënten waarvan bekend is dat ze positief zijn getest op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (positieve HIV 1/2-antilichamen) of een actieve tuberculose-infectie (klinische evaluatie die de klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen kan omvatten, of tuberculosetests in overeenstemming met de lokale praktijk)
22. Patiënten met een ernstige, niet-gestabiliseerde ziekte, een actieve, ongecontroleerde infectie of andere ernstige onderliggende aandoeningen waardoor de patiënt waarschijnlijk geen therapie zou kunnen krijgen.
23. Patiënten die zwanger zijn, borstvoeding geven of in de vruchtbare leeftijd zijn en weigeren effectieve anticonceptie te gebruiken.
24. Patiënten met een andere vorm van kanker, actief binnen de 5 jaar voorafgaand aan of op het moment van opname in dit onderzoek. Opmerking: Patiënten met kanker in een vroeg stadium die zijn weggesneden/geablateerd/bestraald, zonder bewijs van herhaling of progressie van de ziekte, binnen 2 jaar, kunnen in aanmerking komen.
25. Patiënten met een handelingsonbekwaamheid.
26. Patiënten die van hun burgerlijke vrijheid zijn beroofd.
27. Patiënten voor wie het om geografische, sociale of psychologische redenen onmogelijk is om het geïnformeerde toestemmingsdocument te ondertekenen of zich aan de medische follow-up van het onderzoek te houden.
28. Patiënten die gedurende de afgelopen 4 weken hebben deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct.
29. Patiënten die gelijktijdig deelnemen aan een ander klinisch onderzoek, tenzij het een observationeel (niet-interventioneel) klinisch onderzoek betreft of tijdens de follow-upperiode van een interventioneel onderzoek.
30. Patiënten die door de onderzoeker van oordeel zijn dat de patiënt niet geschikt is om aan het onderzoek deel te nemen en dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt zich zal houden aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.