Tremelimumabe e Durvalumabe neoadjuvantes com Gem/Cis no colangiocarcinoma intra-hepático (ESR-22-21719)

Critério de inclusão:

1. Pacientes com 18 anos ou mais no momento da entrada no estudo, ambos os sexos, todas as etnias.
2. Pacientes com colangiocarcinoma intra-hepático comprovado histologicamente, não tratados com terapia sistêmica.
3. Pacientes com ausência de metástase extra-hepática (fora do linfonodomegalia periportal) ou carcinomatose peritoneal, conforme demonstrado por tomografia computadorizada.
4. Pacientes com status de desempenho ECOG 0, 1.
5. Pacientes com expectativa de vida estimada > 6 meses.
6. Pacientes com doença que não é facilmente adequada para ressecção com intenção curativa, conforme validado por um comitê multidisciplinar com pelo menos um cirurgião hepatobiliar, definida como doença em estágio II e estágio III, ressecável cirurgicamente se houver redução do tumor.
7. Pacientes com pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1. A avaliação do tumor por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) deve ser realizada dentro de 28 dias antes do início do estudo.
8. Pacientes com plaquetas ≥ 75.000/mm3, neutrófilos polinucleares ≥ 1.500/mm3, hemoglobina ≥ 9g/dL.
9. Pacientes com creatinina sérica < 1,5 vezes o limite superior institucional do normal (LSN), depuração de creatinina medida > 40 mL/min ou depuração de creatinina calculada > 40mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação do clearance de creatinina.
10. Pacientes com bilirrubina sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior institucional do normal (LSN) (após drenagem biliar, se necessário).
11. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN ≥1,0 ​​× 109 /L)
12. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que haja metástases hepáticas, caso em que deve ser ≤5x LSN
13. Pacientes com tomografia computadorizada de referência nos 30 dias anteriores ao 1º ciclo de tratamento.
14. Pacientes com cobertura de seguro saúde nos EUA.
15. Os pacientes são capazes de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (CIF) e neste protocolo. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguros de Saúde nos EUA, Diretiva de Privacidade de Dados da União Europeia [UE] na UE) obtida do paciente/representante legal antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
16. Os pacientes desejam e são capazes de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo a submissão ao tratamento, e são capazes de cumprir o protocolo durante a duração do estudo, incluindo a submissão ao tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
17. Peso corporal ≥30 kg

Critério de exclusão:

1. Pacientes com colangiocarcinoma hilar ou distal ou hepatocolangiocarcinoma.
2. Pacientes elegíveis para ressecção cirúrgica ou transplante de fígado com base nas características do tumor.
3. Pacientes que não seriam candidatos cirúrgicos por motivos não relacionados ao colangiocarcinoma, por ex. Cirrose com hipertensão portal
4. Pacientes com metástases extra-hepáticas além do linfonodomegalia periportal
5. Pacientes com contraindicação ou alergia grau 3-4 a durvalumabe, tremelimumabe, gencitabina, cisplatina ou capecitabina.
6. Qualquer toxicidade não resolvida Grau NCI CTCAE ≥2 de terapia anticâncer anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão
7. Pacientes com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o Médico do Estudo.
8. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe ou tremelimumabe podem ser incluídos somente após consulta com o Médico do Estudo.
9. Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento em estudo
10. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo Investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas com intenção paliativa é aceitável

11. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção da diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]). São exceções a este critério:

    • Pacientes com vitiligo ou alopecia
    • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​com reposição hormonal
    • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
    • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
    • Pacientes com doença celíaca controlada apenas com dieta
12. História de carcinomatose leptomeníngea
13. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECGs (dentro de 15 minutos com intervalo de 5 minutos)
14. Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior com durvalumabe e/ou tremelimumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.
15. Pacientes com doença autoimune ativa que necessitaram de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou medicamentos imunossupressores. As exceções a este critério incluem esteróides intranasais, inalados, tópicos ou injeções locais de esteróides, corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia ou prednisona ou seu equivalente, ou esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade.
16. Pacientes com história de transplante de órgãos alogênicos.
17. Pacientes com histórico de pneumonite não infecciosa que necessitaram de esteroides ou que tenham pneumonite atual.
18. Pacientes que receberam uma vacina viva atenuada nos 30 dias anteriores à dose de durvalumabe.
19. Pacientes com diarreia mal controlada (nota ≥ 2).
20. Coinfecção de HBV e HCV conforme determinado pela carga viral. A infecção pelo HBV é permitida apenas se o paciente estiver em tratamento para o HBV de acordo com as diretrizes institucionais. A infecção pelo HCV é permitida.
21. Pacientes com teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2 positivos) ou infecção tuberculosa ativa (avaliação clínica que pode incluir história clínica, exame físico e achados radiográficos, ou teste de tuberculose de acordo com a prática local)
22. Pacientes com doença grave não estabilizada, infecção ativa não controlada ou outros distúrbios subjacentes graves que provavelmente impediriam o paciente de receber terapia.
23. Pacientes grávidas, amamentando ou em idade fértil que se recusam a usar métodos contraceptivos eficazes.
24. Pacientes com outro câncer, ativos nos 5 anos anteriores ou no momento da inclusão neste estudo. Nota: Pacientes com câncer em estágio inicial que foi ressecado/ablacionado/irradiado, sem evidência de recorrência ou progressão da doença, dentro de 2 anos podem ser considerados.
25. Pacientes com incapacidade legal.
26. Pacientes privados de liberdade civil.
27. Pacientes para os quais seja impossível assinar o documento de consentimento informado ou aderir ao acompanhamento médico do ensaio por razões geográficas, sociais ou psicológicas.
28. Pacientes que participaram de outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 4 semanas.
29. Pacientes que estão inscritos simultaneamente em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencionista) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencionista.
30. Pacientes que são julgados pelo investigador que o paciente é inadequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.