Cellules CAR T CD79b-19 dans le lymphome non hodgkinien

Critère d'intégration:

• Signer volontairement un ou plusieurs formulaires de consentement éclairé
• ≥18 ans au moment de la signature du consentement éclairé
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (Karnofsky ≥60 %, voir l'annexe A)

• Diagnostic d'un lymphome non hodgkinien récidivant/réfractaire (R/R) confirmé histologiquement ou cytologiquement, tel que défini comme l'un des éléments suivants (Remarque : seuls les patients présentant des lymphomes indolents qui justifient un traitement doivent être traités, cela inclura ceux présentant des symptômes locaux dus à une évolution/ maladie volumineuse, fonction organique compromise, symptômes B, maladie extra-ganglionnaire, cytopénies dues à une atteinte de la moelle et/ou, de l'avis du médecin traitant, croit que l'un des symptômes ci-dessus ou une atteinte potentiellement mortelle surviendra sera traité :

  1. Lymphome folliculaire (FL) grade 1, grade 2 ou grade 3a

     1. Maladie R/R après 2 lignes antérieures ou plus de traitement systémique

  2. Lymphome de la zone marginale (MZL) ganglionnaire ou extraganglionnaire :

     1. Maladie R/R après 2 lignes antérieures ou plus de traitement systémique

  3. Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), y compris le lymphome folliculaire transformé (FL), le lymphome médiastinal primitif à cellules B (PMBCL), le lymphome à cellules B de haut grade (HGBCL) et le lymphome folliculaire (FL) de grade 3b.

     1. Maladie R/R après 2 lignes de traitement ou plus OU
     2. En rechute après une SCT autologue, OU
     3. Inéligible au SCT autologue.

  4. Lymphome à cellules du manteau

     1. Maladie R/R telle que définie par la progression de la maladie après le dernier régime (y compris la SCT autologue) OU
     2. Maladie réfractaire telle que définie comme l'incapacité d'atteindre une RC jusqu'au dernier régime.

     3. Le traitement préalable doit inclure :

        • Chimiothérapie contenant de l'anthracycline ou de la bendamustine ET
        • Thérapie par anticorps monoclonaux anti-CD20 ET
        • Thérapie BTKi (la progression ne doit pas nécessairement être documentée sur BTKi).
• Les sujets doivent avoir une maladie mesurable selon des critères spécifiques à la maladie.
• Nombre absolu adéquat de lymphocytes (ALC > 100 cellules/ul) dans la semaine suivant l'aphérèse.
• Fonction adéquate de la moelle osseuse définie par un nombre absolu de neutrophiles (NAN) > 1 000 cellules/mm3 sans support de facteur de croissance (filgrastim dans les 7 jours ou pegfilgrastim dans les 14 jours) et un nombre de plaquettes non transfusées > 50 000 mm3.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche > 40 %
• Fonction hépatique adéquate définie par l'aspartate aminotransférase (AST) et l'alanine aminotransférase (ALT) < 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN) et la bilirubine directe < 1,5 × LSN.
• Fonction rénale adéquate définie par une clairance de la créatinine > 60 ml/min en utilisant la formule Cockcroft-Gault.
• Les effets des cellules CAR T CD79b-19 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant la leucaphérèse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception adéquate jusqu'à 1 an après la perfusion de cellules CAR T CD79b-19. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes dont les partenaires en âge de procréer sont traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude et jusqu'à 6 mois après la dernière administration de cellules CAR T CD79b-19.
• Capacité et volonté de respecter le calendrier des visites d'étude et toutes les exigences du protocole

Critères d'inclusion pour le traitement (initiation de la lymphodéplétion/perfusion cellulaire) :

• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (Karnofsky ≥60 %, voir l'annexe A)
• Aucune infection bactérienne, virale ou fongique active, incontrôlée et systémique. En cas de fièvre, le patient doit être apyrétique pendant 24 heures et les hémocultures négatives pendant 48 heures sous antibiothérapie appropriée.
• Saturation en oxygène > 92 % dans l'air ambiant pendant l'éveil
• Aucun traitement anticancéreux supplémentaire depuis la leucaphérèse excluant les stéroïdes à une dose physiologique ou inférieure.

La perfusion peut être retardée jusqu'à 5 jours après la fin de la chimiothérapie LD, sans l'approbation du promoteur, dans le cas où ces problèmes seraient résolus dans ce laps de temps.

Les critères ci-dessus doivent être remplis pour commencer le traitement (aussi bien pour l’initiation de la lymphodéplétion que pour la perfusion cellulaire).

Critères d'exclusion pour la leucaphérèse pour les parties A et B :

• Traitement avec toute thérapie cellulaire expérimentale dans les 8 semaines précédant l'aphérèse.
• Tout traitement anticancéreux systémique dans les semaines suivant la leucaphérèse, à l'exclusion des stéroïdes (prednisone) à une dose physiologique ou inférieure (5 mg).
• Traitement continu avec des immunosuppresseurs chroniques (par exemple, cyclosporine ou stéroïdes systémiques au-dessus de la dose physiologique). Les corticostéroïdes topiques, inhalés ou intranasaux intermittents sont autorisés.
• Immunosuppression systémique continue pour la GVH aiguë et/ou chronique à la suite d'une greffe de moelle osseuse allogénique antérieure et au moins 12 semaines après une SCT allogénique antérieure.
• Présence d'une maladie active du SNC
• Condition ou maladie comorbide importante qui, de l'avis du chercheur principal, exposerait le sujet à un risque excessif ou interférerait avec l'étude ; les exemples incluent, sans toutefois s'y limiter, une maladie cirrhotique du foie, une septicémie et/ou une blessure traumatique importante récente.
• Infection bactérienne, virale ou fongique systémique active, incontrôlée.
• Sujets ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV ou ayant des antécédents de cardiomyopathie non ischémique.
• Sujets souffrant d'angor instable, d'infarctus du myocarde ou d'arythmie ventriculaire nécessitant des médicaments ou un contrôle mécanique au cours des 3 mois précédents.
• Sujets atteints d'une maladie vasculaire artérielle telle qu'un antécédent d'accident vasculaire cérébral ou une maladie vasculaire périphérique nécessitant une anticoagulation thérapeutique.
• Sujets ayant des antécédents d'une nouvelle embolie pulmonaire (EP)/thrombose veineuse profonde (TVP) dans les 6 mois suivant le début d'une lymphodéplétion nécessitant une anticoagulation continue.
• Sujets atteints d'une deuxième tumeur maligne si la deuxième tumeur maligne a nécessité un traitement au cours des 3 dernières années ou n'est pas en rémission complète ; les exceptions à ce critère incluent le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau non métastatique traité avec succès, ou le cancer de la prostate qui ne nécessite pas de traitement autre qu'un traitement hormonal.
• Femmes enceintes ou allaitantes. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le produit médicamenteux à base de cellules T CAR-79b-19 est un agent susceptible d'avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère avec le produit médicamenteux à base de cellules T CAR-79b-19, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec le produit médicamenteux à base de cellules T CAR-79b-19. .
• Traitement préalable avec une construction contenant de l'EGFR tronqué (tEGFR). Ex : lisocabtagène maraleucel.

Critères d'exclusion supplémentaires pour la leucaphérèse pour la partie B, bras B.2 :

• Thérapie cellulaire antérieure dirigée par CD19.