CD79b-19 CAR T-клетки при неходжкинской лимфоме

Критерии включения:

• Добровольно подписать форму информированного согласия.
• Возраст ≥18 лет на момент подписания информированного согласия
• Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2 (Карновский ≥60%, см. Приложение A)

• Диагноз гистологически или цитологически подтвержденной рецидивирующей/рефрактерной (R/R) неходжкинской лимфомы определяется как один из следующих (Примечание: лечение следует проводить только пациентам с индолентными лимфомами, которые требуют лечения, включая пациентов с местными симптомами, обусловленными прогрессированием/рефрактерностью). обширное заболевание, нарушение функции органа, симптомы B, экстраузловое заболевание, цитопения вследствие поражения костного мозга и/или по мнению лечащего врача предполагается, что любой из вышеперечисленных симптомов или потенциально опасное для жизни поражение подлежит лечению):

  1. Фолликулярная лимфома (ФЛ) 1, 2 или 3а степени.

     1. Заболевание R/R после 2 или более предшествующих линий системной терапии.

  2. Лимфома маргинальной зоны (МЗЛ) узловая экстранодальная:

     1. Заболевание R/R после 2 или более предшествующих линий системной терапии.

  3. Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL), включая трансформированную фолликулярную лимфому (FL), первичную медиастинальную B-клеточную лимфому (PMBCL), B-клеточную лимфому высокой степени злокачественности (HGBCL) и фолликулярную лимфому 3b степени (FL).

     1. Заболевание R/R после двух или более предыдущих линий терапии ИЛИ
     2. Рецидив после аутологичной СКТ, ИЛИ
     3. Не подходит для аутологичной ТСК.

  4. Мантийноклеточная лимфома

     1. Заболевание R/R, определяемое прогрессированием заболевания после последнего режима лечения (включая аутологичную ТСК) ИЛИ
     2. Рефрактерное заболевание определяется как неспособность достичь полного ответа на последний режим лечения.

     3. Предварительная терапия должна включать:

        • Химиотерапия, содержащая антрациклин или бендамустин И
        • Терапия моноклональными антителами против CD20 И
        • Терапия BTKi (прогресс не обязательно документируется на BTKi).
• Субъекты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с соответствующими критериями, специфичными для конкретного заболевания.
• Адекватное абсолютное количество лимфоцитов (ALC > 100 клеток/мкл) в течение одной недели после афереза.
• Адекватная функция костного мозга определяется по абсолютному числу нейтрофилов (АНК) >1000 клеток/мм3 без поддержки факторами роста (филграстим в течение 7 дней или пегфилграстим в течение 14 дней) и количеству неперелитых тромбоцитов >50 000 мм3.
• Фракция выброса левого желудочка > 40%
• Адекватная функция печени определяется показателями аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) < 2,5 × верхней границы нормы (ВГН) и прямого билирубина < 1,5 × ВГН.
• Адекватную функцию почек определяют по клиренсу креатинина >60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.
• Влияние CD79b-19 CAR T-клеток на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины, имеющие партнеров детородного возраста, должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) перед лейкаферезом. Женщины детородного возраста должны использовать адекватную контрацепцию в течение 1 года после инфузии CD79b-19 CAR Т-клеток. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, имеющие партнеров детородного возраста, получающих лечение или участвующих в этом протоколе, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до начала исследования и в течение 6 месяцев после последнего введения CD79b-19 CAR T-клеток.
• Способность и желание соблюдать график учебных визитов и все требования протокола.

Критерии включения в лечение (начало лимфодеплеции/инфузии клеток):

• Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2 (Карновский ≥60%, см. Приложение A)
• Никакой активной, неконтролируемой системной бактериальной, вирусной или грибковой инфекции. В случае лихорадки у пациента должна быть афебрильная температура в течение 24 часов, а результаты посева крови должны быть отрицательными в течение 48 часов при соответствующей терапии антибиотиками.
• Насыщение кислородом >92 % в воздухе помещения во время бодрствования.
• Никакой дополнительной противораковой терапии после лейкафереза, за исключением стероидов в физиологических дозах или ниже.

Инфузию можно отложить на срок до 5 дней после завершения химиотерапии LD без одобрения спонсора, если эти проблемы разрешатся в течение этого периода времени.

Вышеуказанные критерии должны быть соблюдены для начала лечения (как для начала лимфодеплеции, так и для инфузии клеток).

Критерии исключения лейкафереза ​​для частей А и Б:

• Лечение любой исследуемой клеточной терапией в течение 8 недель до афереза.
• Любая системная противораковая терапия в течение 1 недели после лейкафереза, за исключением стероидов (преднизолона) в физиологических дозах (5 мг) или ниже.
• Продолжающееся лечение хроническими иммунодепрессантами (например, циклоспорином или системными стероидами в дозах, превышающих физиологические). Допускаются периодические местные, ингаляционные или интраназальные кортикостероиды.
• Продолжающаяся системная иммуносупрессия по поводу острой и/или хронической РТПХ в результате предыдущей аллогенной трансплантации костного мозга и по крайней мере через 12 недель после предшествующей аллогенной ТКМ.
• Наличие активного заболевания ЦНС.
• Серьезное сопутствующее заболевание или заболевание, которое, по мнению главного исследователя, может подвергнуть субъекта неоправданному риску или помешать исследованию; примеры включают, помимо прочего, цирротическое заболевание печени, сепсис и/или недавнее значительное травматическое повреждение.
• Активная, неконтролируемая системная бактериальная, вирусная или грибковая инфекция.
• Субъекты с застойной сердечной недостаточностью III или IV класса в анамнезе или с неишемической кардиомиопатией в анамнезе.
• Субъекты с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда или желудочковой аритмией, требующие приема лекарств или механического контроля в течение предыдущих 3 месяцев.
• Субъекты с артериальными сосудистыми заболеваниями, такими как инсульты в анамнезе или заболевания периферических сосудов, требующие терапевтической антикоагулянтной терапии.
• Субъекты с историей новой легочной эмболии (ЛЭ)/тромбоза глубоких вен (ТГВ) в течение 6 месяцев после начала лимфодеплеции, требующие постоянной антикоагулянтной терапии.
• Субъекты со вторым злокачественным новообразованием, если второе злокачественное новообразование потребовало терапии в течение последних 3 лет или не находится в полной ремиссии; Исключением из этого критерия являются успешно вылеченная неметастатическая базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома кожи или рак предстательной железы, не требующий иной терапии, кроме гормональной терапии.
• Беременные или кормящие женщины. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку лекарственный препарат Т-клеток CAR-79b-19 является агентом с потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери лекарственным препаратом Т-клеток CAR-79b-19, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится лекарственным препаратом Т-клеток CAR-79b-19. .
• Предварительное лечение конструкцией, содержащей укороченный EGFR (tEGFR). Пример: лизокабтаген маралеуцел.

Дополнительные критерии исключения лейкафереза ​​для Части B, Подразделение B.2:

• Предыдущая клеточная терапия, направленная на CD19.